Sci Adv：困扰代谢学家20年的谜题：控制身体脂肪的“变阻器”
2018-09-06 佚名 中国生物技术网
近日，美国密歇根大学与范德堡大学的科学家们历尽千辛，终于确定出一种蛋白质的功能，该蛋白质困扰了代谢科学家们超过20年，它对于治疗肥胖和理解怀孕及更年期体重增加具有重要意义。
近日，美国密歇根大学与范德堡大学的科学家们历尽千辛，终于确定出一种蛋白质的功能，该蛋白质困扰了代谢科学家们超过20年，它对于治疗肥胖和理解怀孕及更年期体重增加具有重要意义。
这种蛋白质名为黑皮质素3受体(MC3R)，MC3R维持着“能量变态（energy rheostasis）”过程。“能量变态”由密歇根大学生命科学学院的负责人Roger Cone命名，这是一种在代谢研究领域非常难以理解的现象。这项研究近日已发表在《Science Advances》上。
缺乏MC3R在正常条件下对小鼠几乎没有任何影响。但是当它们的代谢受到挑战时，没有MC3R的小鼠比正常小鼠在禁食期间会失去更多体重，而在食用高脂肪饮食时会增加更多体重。
研究通讯作者Cone说：“这项发现加深了我们对能量稳态调节方式的理解。为我们开发抗肥胖药物打开了新的大门。”
我们的身体具备平衡能量吸收、消耗以及使用能量的机制。当我们的体重减少时，大脑会增加饥饿感并指示身体保存能量。一旦我们使用的能量减少，大脑就会发送信号以减少食物摄入。这种所谓的能量稳态部分受控于Cone团队发现的另一种受体蛋白质——黑皮质素4受体(MC4R)。
就像墙上的变阻器决定了有多少能量流入灯泡，在这种情况下，“变阻器”设定了能量平衡在MC4R采取行动恢复平衡之前可以被调节到什么程度设置了上限和下限。当身体经历了改变能量水平的某些代谢压力时（比如禁食或进食高脂肪饮食），MC3R确保体内的能量和脂肪平衡不会向任何方向偏移太多。
这种“能量变态”作用使MC3R成为了治疗肥胖的一种非常有前景的新药物靶标。
研究第一作者，范德堡大学医学院的Masoud Ghamari-Langroudi说：“当我们少食多餐或运动减轻体重时，我们的身体会感知到能量平衡低于既定的下限，并试图通过减少能量使用和增加食欲来进行调节，以恢复体内稳态。而这个下限就是使体重难以减轻的原因。一种针对MC3R的药物有可能通过减少下边界的刚性而起到减肥的作用。它可以通过很多方式成为理想的药物靶标，因为它可以使人们在改善饮食和运动习惯时减轻体重。”
该蛋白质还在生命周期某些部分的身体能量平衡变化的调节中发挥作用。例如在怀孕和更年期期间，女性体内的脂肪存储量会上升。
研究共同作者，马克斯普朗克研究所的Rachel Lippert发现，缺少MC3R的小鼠在怀孕期间的体重增加低于预期，而在其更年期时比普通小鼠体重增加得更多。
这些看似矛盾的结果就是长期困惑研究人员们的原因。Cone和同事们在上世纪90年代中期在小鼠大脑中发现了MC3R和MC4R。他们和其他的实验室很快确定了MC4R在维持能量内稳态设定点方面的作用。缺少MC4R是目前已知的导致人类肥胖综合征的最常见原因。
科学家们还不知道为什么MC3R蛋白质有的时候会导致过度的体重减轻，而有的时候又导致过度的体重增加。
Cone说：“现在，我们终于找到了答案。”
原始出处：
Masoud Ghamari-Langroudi, et al. Regulation of energy rheostasis by the melanocortin-3 receptor. Science Advances. 22 Aug 2018.
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