王洁教授：国创辉煌之路 阿得贝利单抗CAPSTONE-1研究取得突破成果 为SCLC患者带来全新选择

CAPSTONE-1研究是由吉林省肿瘤医院程颖教授和中国医学科学院肿瘤医院王洁教授牵头发起，全国47家医院参与，评估了阿得贝利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的疗效和安全性的一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究，并于今年全文发表于《柳叶刀·肿瘤学》。其结果显示，相较于对照组，阿得贝利单抗联合化疗可显著改善患者的总生存期（15.3个月对比12.8个月），且安全性良好。这一出色数据充分展现了中国学者和中国创新药的风采。

为此，本报特邀王洁教授专访，深度解读CAPSTONE-1研究的亮点、点评阿得贝利单抗的优势特色。以下整理精粹，以飨读者。

Q1：由您和程颖教授牵头开展的CAPSTONE-1研究喜获成功，为广大小细胞肺癌患者带来全新临床选择与希望。请您详细介绍一下本项研究开展的初衷？

在小细胞肺癌免疫治疗领域，目前国际上仅有两项PD-L1单抗一线治疗广泛期小细胞肺癌III期临床研究（IMpower133和CASPIAN研究）取得成功。然而，PD-1抑制剂纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在SCLC相关领域的研究却并未证实具有OS获益，这为小细胞肺癌的免疫治疗再引争论。在此时间，我认为仍需大型研究来进一步佐证免疫检查点抑制剂在SCLC治疗中的价值，这不仅可以增强广大医务工作者开展免疫治疗的信心，也可为广大患者带来全新的治疗选择。

从参与研究的患者人群角度来看， IMpower133研究和CASPIAN研究纳入的中国患者数量十分有限，可以说SCLC领域尚还缺乏大规模中国人群的研究数据。而CAPSTONE-1研究是中国学者牵头，采用中国自主创新原研药物，100%纳入中国患者。因此，该项研究成功不但进一步高度确证了PD-L1抑制剂阿得贝利单抗在中国小细胞肺癌患者治疗中价值，也更体现了中国研究者对小细胞肺癌治疗领域的重要贡献。

Q2：作为CAPSTONE-1研究的主要研究者之一，请您谈谈，该研究在研究设计上有哪些亮点，与IMpower133和CASPIAN研究设计有何异同？

首先， CAPSTONE-1研究为随机双盲、安慰剂对照研究，与IMpower133相似。而CASPIAN研究是开放标签的随机对照研究，试验中研究者和患者是非盲状态，申办方是盲态，且为三组设计。

其次，在入组人群上，CAPSTONE-1研究全部为中国人群，也是目前已公布研究结果、样本量最大的中国小细胞肺癌免疫治疗数据，疗效和安全性数据均源自中国患者，而IMpower133、CASPIAN研究的入组人群中仅有20%多中国人群。也就表明，CAPSTONE-1研究结果更能指导中国临床实践。

对于实验组和对照组化疗方案的规定，CAPSTONE-1研究和CASPIAN研究为4-6个周期，而IMpower133则规定为4周期。

另外，免疫治疗时长的规定上，与IMpower133和CASPIAN研究不同的是，CAPSTONE-1研究阿得贝利单抗巩固治疗最多2年，对小细胞肺癌免疫治疗最佳治疗时限进行了初步的探讨。

研究终点方面，CAPSTONE-1研究和CASPIAN研究都以OS为主要研究终点，IMpower133研究中OS和PFS为共同主要终点。

在分层因素方面，CAPSTONE-1研究采用脑转移（有 vs 无）、肝转移（有 vs 无）、LDH水平（正常 vs 升高）进行分层。IMpower133研究的分层因素包括性别、ECOG PS评分和是否存在脑转移，而CASPIAN研究则以化疗方案顺铂还是卡铂进行分层。

基于CAPSTONE-1研究严谨的研究设计，试验结果也尤为亮眼，阿得贝利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌，中位OS达15.3个月，2年生存率达31.3%，刷新了免疫药物一线治疗ES-SCLC的总生存纪录，进一步增强了PD-L1抑制剂对SCLC免疫治疗的信心。

Q3、CAPSTONE-1研究结果显示，中位OS达15.3个月（vs化疗12.8个月，HR 0.72，p＝0.0017），2年生存率达31.3%（vs化疗17.2%），该研究成果全文在线发表于Lancet Oncology杂志，出色的研究结果证实了阿得贝利单抗联合化疗一线治疗在广泛期小细胞肺癌患者的疗效，请您介绍下本项研究的结果以及该项研究的成功对小细胞肺癌诊疗的影响？

CAPSTONE-1研究是首个我国自主研发的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌获得生存期显著改善的随机对照III期研究。其研究结果在2022年AACR上首次公布，也同步发表于Lancet Oncology，再次刷新了PD-L1抑制剂在广泛期小细胞肺癌中的生存数据。结果显示，阿得贝利单抗联合化疗组，中位PFS达到5.8个月，显著降低疾病进展或死亡风险达33%，且1年的PFS率是对照组的3倍多，证实广泛期小细胞肺癌中免疫联合化疗PFS的获益可以转化为OS的获益。同时，CAPSTONE-1研究中，阿得贝利单抗组PFS曲线在2年后表现的非常平稳，不仅体现了阿得贝利单抗稳健持久的肿瘤控制效果，也体现了免疫治疗的长期拖尾效应，同时也在一定程度上印证了试验设计中阿得贝利单抗巩固治疗最长2年的停药策略。

既往常规化疗中位OS约在一年以内，已上市的PD-L1抑制剂在12个月左右，而CAPSTONE-1研究超过15个月的mOS让我们倍感惊喜。阿得贝利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的mOS达15.3个月，显著降低死亡风险达28%，2年的生存率达31.3%，是对照组的近2倍，阿得贝利单抗联合化疗让近1/3的患者活过了2年。CAPSTONE-1研究的结果证明了阿得贝利单抗联合化疗为中国广泛期小细胞肺癌患者带来了长生存获益。

CAPSTONE-1研究的成功，进一步增强了学者们对小细胞肺癌免疫治疗的信心，也打破了中国小细胞肺癌免疫治疗被国外药物垄断的现状，让中国小细胞肺癌患者拥有了更多的治疗选择。阿得贝利单抗作为民族原研创新药物，期待日后上市无论是在疗效、可及性还是未来援助政策方面都较国外药物有更大优势。

Q4、CAPSTONE-1研究中，试验组irAE发生率仅27.8%，≥3级irAE发生率均不超过1.8%，临床工作中，免疫治疗安全性是医生关注的关键因素，请您结合阿得贝利单抗的安全性数据谈谈安全性更优的免疫检查点抑制剂在临床的应用价值？

免疫治疗时代的到来为肺癌患者带来了长生存的希望，我们很惊喜地看到越来越多的肺癌患者活过2年，3年，但同时免疫抑制剂带来的的免疫相关不良反应也是我们临床医生关注的重点。

CAPSTONE-1研究是阿得贝利单抗的首项III期临床研究，试验组的中位OS达到15.3个月，2年OS率31.3%。疗效优异的同时我们也观察到很好的安全性：试验组的irAE发生率仅为27.8%，主要是甲状腺功能异常，肝功能指标异常等。我们更关注的3级及以上irAE都低于1.8%。作为一种免疫检查点抑制剂，阿得贝利单抗在广泛期SCLC领域提高了患者的2年生存率，为患者带来了长生存希望。更低的irAE也解决了我们医生的后顾之忧，给患者带来的心理压力也更小。期待阿得贝利单抗能早日上市，作为国产原研药物能惠及更多SCLC患者。

Q5、CAPSTONE-1研究取得如此优异的疗效和安全性数据，离不开阿得贝利单抗抗体本身的特性，请您谈谈阿得贝利单抗在抗体选择上有哪些独特优势？

阿得贝利单抗是国内上市的第4个PD-L1抑制剂，在已上市PD-L1抑制剂中，阿替利珠单抗和度伐利尤单抗都是IgG1抗体，舒格利单抗采用了IgG4抗体，阿得贝利单抗也是IgG4抗体，相比舒格利单抗，阿得贝利单抗不一样的地方是进行了Fc段的改造。

阿得贝利单抗作为IgG4抗体，和IgG1抗体相比，IgG4抗体本身基本没有抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒作用（CDC）效应，这就天然避免了ADCC和CDC效应对非靶细胞产生杀伤。阿得贝利单抗通过改造抗体Fc段后，去除和巨噬细胞表面FcγR结合的能力，消除抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）效应，降低抗体依赖性细胞因子释放（ADCR）作用，ADCR作用的降低意味着可以减少IL-8和IL-6的释放，增强免疫疗效，减少免疫相关不良反应。

阿得贝利单抗作为人源化PD-L1抗体，与已上市的PD-L1抑制剂阿替利珠单抗和度伐利尤单抗相比，具有不同的抗体结合表位，其与PD-1的结合角度更居中，结合区域和结合面积更接近天然受体PD-1。同时，阿得贝利单抗与阿替利珠单抗和度伐利尤单抗相比，与PD-L1结合的亲和力更强。

随着免疫治疗临床应用的不断普及，我们发现，良好的疗效非常关键，但是更高的安全性也显得尤为重要。PD-L1不仅表达在肿瘤细胞上，在T细胞、树突细胞、巨噬细胞等表面均有表达。在选择免疫检查点抑制剂抗体时，我们不希望靶细胞耗尽，因此消除Fc段功能尤为重要。从阿得贝利单抗抗体的选择和改造可以看出，其追求更纯净更安全的目标。目前，免疫治疗产品众多，为患者提供一个疗效卓越，安全性更优的免疫治疗药物则更为重要，阿得贝利单抗会是一个双优+的新选择。