Nature子刊：空军军医大学王琳/窦科峰发现预防非酒精性脂肪性肝炎的新策略

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球最常见的肝脏疾病。最近的研究表明，先天免疫相关的信号通路会促进NAFLD的进展。

2023年10月20日，空军军医大学王琳及窦科峰共同通讯在Nature Communications 发表题为“RING finger protein 13 protects against nonalcoholic steatohepatitis by targeting STING-relayed signaling pathways”的研究论文，本研究旨在确定NAFLD进展期间先天免疫的有效调节因子。为此，研究进行了基于表型的高含量筛选，并在体外鉴定出环指蛋白13 (RNF13)是一种有效的脂质蓄积抑制剂；进行了体内功能获得和功能缺失试验，以研究RNF13在NAFLD中的作用。通过转录组测序和免疫共沉淀-质谱分析来探索潜在的机制。

该研究研究发现RNF13蛋白在NASH个体的肝脏中上调。肝细胞中RNF13敲除加重了饮食诱导的小鼠肝脏胰岛素抵抗、脂肪变性、炎症、细胞损伤和纤维化，而RNF13过表达可减轻这些症状。机制上，RNF13以泛素化依赖的方式促进干扰素基因刺激蛋白(STING)的蛋白酶体降解。总之，本研究为NAFLD的治疗提供了一个有前景的固有免疫相关靶点。

另外，2023年3月3日，空军军医大学王琳及窦科峰共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Short-term tamoxifen administration improves hepatic steatosis and glucose intolerance through JNK/MAPK in mice”的研究论文，该研究表明短期他莫昔芬给药通过JNK / MAPK改善小鼠肝脂肪变性和葡萄糖耐受不良。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球最常见的肝脏疾病，包括从单纯脂肪变性或非酒精性脂肪肝（NAFL）到非酒精性脂肪性肝炎（NASH），NASH相关纤维化，肝硬化和肝细胞癌的一系列疾病。如果不及时治疗，NAFL可能会进展为NASH，导致肝衰竭的高风险。据估计，NASH很可能在十年内成为肝移植的主要适应症。尽管NAFLD带来了巨大的社会经济负担，但NAFLD / NASH的有效治疗干预措施尚未获得批准。因此，迫切需要充分了解疾病的发病机制。

新出现的证据证明，与先天免疫相关的信号通路的激活是NAFLD的驱动力之一。这些途径的启动始于膜结合和细胞内模式识别受体（PRR）对病原体或损伤相关分子模式（PAMP / DAMPs）的识别。然后，几个关键衔接蛋白(如髓样分化因子-88 (MyD88)、线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)和干扰素基因刺激蛋白(STING))可以传递信号，触发转录因子的激活和促炎细胞因子的产生。固有免疫系统的组成部分已被证明广泛参与了NAFLD的病理生理学。在这项最新研究中，NASH肝脏的多物种转录组分析揭示了固有免疫信号通路在NASH发病机制中发挥主导作用。此外，与传统炎症细胞相似，肝细胞和肝窦内皮细胞(LSECs)也可在代谢紊乱时发挥免疫功能。因此，限制固有免疫相关信号通路的异常激活对NAFLD的治疗具有重要意义。

泛素化已被充分证明可以控制先天免疫的信号级联反应并微调促炎细胞因子的产生。因此，人们很容易推测，据报道调节先天免疫信号传导的泛素化的主要导体（E3泛素连接酶和去泛素化酶，DUB）也可以控制NAFLD的进展。为了挖掘出这样的调节因子，研究进行了基于表型的高内容筛选和分析。最后，研究鉴定出E3连接酶环指蛋白13（RNF13）作为肝细胞脂肪生成和炎症反应的有效调节因子。

文章模式图（图源自Nature Communications ）

RNF13和其他8种蛋白都属于Goliath家族，这是基于它们在PA-TM-RING结构上的高度相似性——一个蛋白酶相关结构域(PA)，一个跨膜结构域(TM)和一个环指结构域。研究证明，大多数家族成员参与免疫系统的调节。在本研究中证明RNF13可以通过调节固有免疫系统的两个组成部分，即三结构域蛋白29 (TRIM29)和STING的水平来控制NAFLD中的脂质沉积和炎症反应。综上所述，该研究发现RNF13是NASH进展过程中脂质沉积、炎症反应和代谢紊乱的有效抑制剂。从机制上讲，RNF13通过k63连接的泛素化稳定TRIM29，从而启动TRIM29以泛素化依赖的方式降解STING，终止下游信号通路的异常激活。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-42420-1