Science Advances：用癌症患者自身抗体生成双抗，用于清除肿瘤

近三十年来，随着分子生物学的快速发展，科学家们对癌症的发病机制有了更深入的了解，并不断开发出针对特定癌症有前景的分子靶向治疗药物。然而，由于每个患者的情况都不一样，导致大多数靶向治疗只对一小部分患者有效。在多数情况下，患者的肿瘤没有已知可靶向的标志物。因此，确定有效的个性化治疗方法一直是这一领域面临的巨大挑战。

最近一些研究发现，癌症患者会对自身肿瘤产生抗体反应，而且这些抗肿瘤抗体在特异性识别癌细胞的能力方面已相当成熟。只不过，它们还不足以产生治疗效果。

2022年5月6日，宾夕法尼亚大学的研究团队在 Science 子刊 Science Advances 上发表了题为：Rapid， site-specific labeling of “off-the-shelf” and native serum autoantibodies with T cell–redirecting domains 的研究论文。

研究团队提出了一个“疯狂的想法”——使用癌症患者自身的抗体来发现和治疗自己的癌症，基于这一想法，研究团队开发了一种简单的方法，可以将 T 细胞重定向结构域特异性共价连接到任何现成的人免疫球蛋白G（IgG）或血清中分离的天然 IgG，只需数小时即可生成双特异性抗体。

使用这种方法，研究团队构建了 T 细胞重定向自身抗体（TRAAb），可作为有效的抗癌药物，优先结合肿瘤组织而不是健康组织，而且不需要识别肿瘤标志物。

通过将患者自身的特异性抗体与双特异性抗体的效力相结合，利用免疫系统将肿瘤识别为外来物先天能力，创造出一种对肿瘤有效的真正个性化疗法。

在抗体药物中，单克隆抗体是最重要的品类之一。不过，这种治疗方法只能靶向一个抗原或一个表位，而某些癌症的发病机制已被发现与多条通路有关。为了靶向更多通路以增强抗肿瘤的效力，抗体技术又发展出双抗，即双特异性抗体。

双特异性抗体（bsAb）的概念最早于 1964 年由美国免疫学家 Alfred Nisonoff 提出。直到 2014 年，美国 FDA 批准了首个双特异性抗体药物 Blincyto（安进公司开发，CD19×CD3），用于治疗复发性或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病。

近年来，随着越来越多令人鼓舞的临床研究结果，双特异性抗体已发展成为一种有前途的癌症治疗方法。它通过基因重组、化学偶联或四重杂交瘤的方式构建，能够同时结合两个独立的靶点或同一靶点上两个不同抗原表位。当用作治疗剂时，这具有重要的意义，例如提高特异性生物学效应。

T 细胞重定向双特异性抗体是一种新型靶向治疗药物，在肿瘤细胞和 T 细胞之间建立起桥梁，以增强癌细胞的免疫清除能力。

双特异性抗体药物 Blincyto（安进公司开发，CD19×CD3），是首个 T 细胞重定向双特异性抗体，在此前的临床研究中已被证明可以以利妥昔单抗（抗 CD20 单抗）1/1000的剂量使前体B细胞急性淋巴细胞白血病得到临床缓解。

科学家们此前已经开发了许多双特异性抗体（bsAB）的设计格式。然而，由于通过化学交联技术制备 BsAb 的产量和纯度较低，以及物种限制性配对的通用性和适用性有限。因此，生成高纯度的 BsAb 通常需要广泛的抗体工程或预先克隆，最快也需要几个月的时间。

在这项最新研究中，研究团队开发了一种简单的方法，他们将抗 CD3 靶向结构域（pAbBD）特异性地共价连接到现成的人免疫球蛋白 G （IgG）或从血清中分离的天然 IgG 的重链上。这种制备 bsAB 的方法不需要抗体工程、克隆或修饰，而且只需要数小时即可生成双特异性抗体。

在此之前，将天然抗体转化为双特异性抗体是不可能的。

通过标记从荷瘤小鼠（包括两个同源模型）分离的抗体，研究团队生成了 T 细胞重定向自身抗体（TRAAb）。小鼠实验显示，抗体结构域介导的 TRAAB 会优先与肿瘤组织结合，而非健康组织，可以作为有效的治疗剂，而且，它不需要识别肿瘤标志物。

研究团队表示，使用自身抗体来指导双特异性抗体靶向肿瘤代表了个性化医学的新范式，并消除了识别肿瘤生物标志物的需要。同时，还发现了一个以前未被探索的治疗窗口。

该论文的共同通讯作者 Andrew Tsourkas 表示，这项研究在成为一种实用的临床疗法之前，还有许多工作要做。但希望这至少能激发我们对个性化医疗的新想法。

研究团队表示，下一步工作将致力于将抗肿瘤抗体与患者血清中发现的其他抗体分开（因为这可能会将双特异性抗体重定向到身体的其他部位），以及检查潜在的治疗效果、不良反应以及治疗引起的免疫原性。总的来说，这项研究为开发新的癌症靶向疗法带来了希望。

原始出处：

FABIANA ZAPPALA， et al. Rapid， site-specific labeling of “off-the-shelf” and native serum autoantibodies with T cell–redirecting domains. SCIENCE ADVANCES， 6 May 2022 Vol 8， Issue 18. DOI： 10.1126/sciadv.abn4613.