发现对淋巴瘤发展至关重要的通路，可绕过MYC蛋白实现治疗！

MYC蛋白是癌细胞生长、增殖和代谢的重要调节因子，能够增加参与这些过程的蛋白质的表达，因而被广泛研究。超过一半的癌症因MYC蛋白的恶性变化而导致病情严重，预后不良。许多研究人员致力于通过抑制MYC蛋白来治疗癌症，但这一方法迄今为止极具挑战性，其他补充策略也被大量研究。

4月18日，在Blood Cancer Discovery上发表的一篇新论文“The polyamine-hypusine circuit controls an oncogenic translational program essential for malignant conversion in MYC-driven lymphoma”中，Moffitt癌症中心的研究人员提出了一种可能的替代方法。他们展示了MYC激活的一条下游通路，化学修饰一种名为eIF5A的蛋白质，而抑制这个修饰过程可以防止小鼠淋巴瘤的发展和进展。

图1 研究成果（图源：[1]）

研究团队的负责人、Moffitt肿瘤生物学部门的研究科学家Shima Nakanishi博士说：“我们的团队提出了一个假设，即不一定非得通过直接抑制MYC来抑制它的癌症效应，而是通过目标位于MYC下游的一个叫做MYC效应蛋白的蛋白质，它也对癌症发展至关重要。我们的研究重点是多胺生物合成通路，这个通路与细胞生长和生存相关，在许多涉及MYC的癌症中高度改变。”

Moffitt团队发现MYC诱导eIF5A和一个叫做DHPS的酶的表达，该酶使用一种名为羟丁赖氨酸（hypusine）的特殊氨基酸修饰eIF5A。Moffitt的研究人员想测试eIF5A的这种化学修饰对淋巴瘤的发展和维持是否很重要。他们通过细胞系和小鼠模型进行了实验，并发现hypusine修饰的eIF5A对由MYC调节的淋巴瘤的发展至关重要。当研究人员通过针对eIF5A或DHPS来遗传或化学地阻止这种修饰时，可以抑制淋巴瘤的发展和进展。从机制上讲，他们发现hypusine修饰的eIF5A对负责细胞生长和DNA复制的蛋白质的产生很重要。这是第一项明确证明这种修饰对癌症发展至关重要的研究。  

具体而言，研究人员首先使用癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）中的公开数据评估了癌症状态下hypusine回路中所涉及的基因的遗传改变和表达谱。结果发现，MYC诱导导致EIF5A、DHPS和DOHH转录物水平的显著增加，并导致编码多胺生物合成酶的基因表达的增加。而多胺生物合成是一种MYC调节的代谢途径，在癌症中几乎普遍上调。这说明，hypusine回路的激活可以作为癌症发生的标志，且这一点在MYC驱动的淋巴瘤中尤其明显。

图2 多胺生物合成与hypusine回路（图源：[1]）

研究人员随后沉默了Eif5a或Dhps，观察淋巴瘤细胞系的增殖情况，证明了hypusine修饰的eIF5A，对于淋巴瘤细胞增殖是必需的。另外，使用三苯氧胺治疗发现，肿瘤虽然在治疗过程中消退，但停止治疗一段时间后，小鼠重新开始表达DHPS，肿瘤开始再生，这表明，MYC驱动的淋巴瘤维持中，存在着一种机制可防止hypusine回路的损失。

研究人员分析了敲低Eif5a或Dhps后对MYC诱导淋巴瘤的转录组、蛋白质组和翻译景观的全局影响，结果在2579个潜在致癌基因和肿瘤抑制基因中，分别鉴定出了244个和204个转录本在eIF5A或DHPS耗竭后的翻译发生了显著变化，hypusine修饰的eIF5A的缺失会损害细胞周期的正常转运。

对于一类必定会发展成为MYC驱动的B细胞淋巴瘤的基因工程小鼠，如果特异性敲除其Dhps基因，则不会发展成淋巴瘤，然而Dhps杂合的小鼠与未敲除Dhps的小鼠相比，总生存期上不存在统计学差异，且表现为脾肿大，反而加速了疾病的发作。另外，在人类身上，Dhps的缺失状态会对患者癌症结局的影响与小鼠类似。

Moffitt的中心主任兼首席科学官John Cleveland博士说：“由于激活hypusine通路是MYC驱动的肿瘤的一个标志，因此开发改进的小分子DHPS抑制剂，或抗蛋白质水平的饱和特异性靶向eIF5A-hypusine功能的小分子，是将这些发现转化为临床治疗的有吸引力的治疗方法。”

参考资料：

[1]Nakanishi, S., Li, J., Berglund, A. E., et al. (2023). The polyamine-hypusine circuit controls an oncogenic translational program essential for malignant conversion in MYC-driven lymphoma. Blood Cancer Discovery, BCD-22-0162. https://doi.org/10.1158/2643-3230.BCD-22-0162