Nature主刊：避免体重反弹的“减重新星”——GDF15

限制热量减重是目前治疗非酒精性脂肪肝和改善2型糖尿病患者胰岛素敏感性的有效策略。尽管限制热量对减重的有效性已经无需质疑，但摆在我们面前的现实是，大多数人短期内可顺利实现体重下降，却缺乏长期的维持效果，甚至出现体重反弹，原因可能为抑制能量消耗的生理适应，这一过程被称为“适应性产热”。

“适应性产热”又称“代谢适应性”，是指随着体重减轻，身体为了应对能量摄入的减少，其能量消耗会进入“节能模式”，新陈代谢速度减缓，体重下降速度也随之减慢。而减脂的基本原理在于能量消耗大于能量摄入，如果出现适应性产热，能量消耗就会逐渐减少，最终趋于平衡甚至是摄入能量的反超，导致减重反弹。所以适应性产热可谓是减肥大业中遇到的最大“拦路虎”，如何阻止在限制热量期间发生的新陈代谢减慢是减重领域有待解决的科学问题。

2023年6月28日，由麦克马斯特大学的博士后王冬冬及其研究团队在 Nature 杂志发表题为“GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle”研究论文^[1]，发现了在节食过程中促进减肥、保持能量燃烧和避免体重反弹的一个关键机制：重组生长分化因子 15（GDF15）在抑制食欲的同时，通过增强肌肉能量消耗减轻了适应性产热效应，导致了与单纯热量限制相比更大的体重减轻和非酒精性脂肪肝的改善。

在这项研究中，研究者们使用GDF15治疗高脂饮食的啮齿类动物，首先发现抑制食欲并非是GDF15生物学作用的唯一机制。接下来，该研究测定了小鼠在分别在室温和热中性环境中中的能量消耗，发现GDF15能在这两种环境中阻止代偿性的能量消耗降低。为了进一步探索GDF15维持能量消耗的机制，该研究通过同时敲除β受体1, 2, 3，发现β受体敲除小鼠完全抵消了GDF15维持能量消耗和降低体重的作用。GDF15在热量限制期间维持能量消耗的作用需要GFRAL-β-肾上腺素能依赖的信号轴，增加小鼠骨骼肌中的脂肪酸氧化和钙无效循环（图1）。这些数据表明，治疗靶向GDF15-GFRAL通路可能有助于维持骨骼肌在热量限制期间的能量消耗，并为肥胖治疗的瓶颈问题“体重反弹”提供了一个可行的研究前景。          

图1. 连接GDF15与GFRAL和肾上腺素能受体的生物回路的机制图，以在热量限制期间维持肌肉的能量消耗

随着近年来多项重磅研究的发布，GDF15可谓是代谢病领域尤其是减重领域冉冉升起的“新星”。GDF15是一种内分泌激素，主要参与细胞生长、分化和组织修复，是炎症反应时机体自分泌的保护因子，也是氧化应激和组织老化的标志物。当受到外界压力（如低氧、线粒体损伤、二甲双胍及耐力运动）时可上调。

2020年2月来自剑桥大学研究团队在Nature期刊上撰文揭示了二甲双胍降低体重和调节能量平衡的作用依赖于GDF15^[2]。2023年5月中国科学院上海药物研究所团队在 Journal of Hepatology 杂志的一篇研究表明了肝葡萄糖醛酸 C5-差向异构酶能够通过稳定 GDF15 对抗肥胖，新的 Glce-GDF15 轴在维持能量平衡中发挥着重要的作用，并可能作为对抗肥胖的潜在靶点^[3]。

回到这项Nature的最新研究，在文章最后，作者表示该研究结果为帮助人们在节食后避免体重反弹提供了新的可能性，同时也有可能开发出与 GDF15 和现有抑制食欲的药物联合治疗来进一步的实现体重减轻和减重的持续效果。未来更多的研究将聚焦于探索GDF15-GFRAL信号之间的联系以及其在体重减轻前后扮演的重要角色，以进一步建立这一途径在适应性产热引起的体重反弹中的治疗潜力。

参考文献

1.Wang D, Townsend LK, DesOrmeaux GJ, et al. GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle. Nature. 2023;10.1038/s41586-023-06249-4.

2.Coll AP, Chen M, Taskar P, et al. GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance. Nature. 2020;578(7795):444-448.

3.He F, Jiang H, Peng C, et al. Hepatic glucuronyl C5-epimerase combats obesity by stabilizing GDF15. J Hepatol. 2023;S0168-8278(23)00340-9.