NEJM：抗癌“新”药与“老“药的疗效难题
2014-04-30 flix111 dxy
抗癌药物的高成本一直以来都被前沿学术界批评，也让公众望而却步。目前，使用新的抗癌药物进行治疗每年所产生的平均消费已超过100,000美元，而疗效通常只能延长几个星期到几个月的寿命，这与药物昂贵的市场价格并不相称。 想一下醋酸阿比特龙（即细胞色素P450c17类酶抑制剂），这种酶负责将性腺外孕烯醇酮转化成睾酮，醋酸阿比特龙可以通过抑制这一个关键的生化途径从而治疗雄激素抵抗性前列腺癌。 阿
抗癌药物的高成本一直以来都被前沿学术界批评，也让公众望而却步。目前，使用新的抗癌药物进行治疗每年所产生的平均消费已超过100,000美元，而疗效通常只能延长几个星期到几个月的寿命，这与药物昂贵的市场价格并不相称。【原文下载】
想一下醋酸阿比特龙（即细胞色素P450c17类酶抑制剂），这种酶负责将性腺外孕烯醇酮转化成睾酮，醋酸阿比特龙可以通过抑制这一个关键的生化途径从而治疗雄激素抵抗性前列腺癌。
阿比特龙的药理机制与一个老药酮康唑非常相似，酮康唑也能抑制CYP17酶。事实上，阿比特龙作为治疗雄激素抵抗性前列腺癌药物被批准前，没被临床试验认可的酮康唑已经在被使用，用以提高临床试验的温和反应率。
虽然有一些说法把阿比特龙吹捧为具有更强特异性的17-α-羟化酶抑制活性，并称阿比特龙少有皮质醇和醛固酮的途径中的脱靶效应，但其实这两种药物都有许多脱靶效应都需要必要激素补充治疗。
2011年美国食品和药物管理局（FDA）基于三期随机临床实验的数据，批准了醋酸阿比特龙用于曾接受过化疗的雄激素抵抗性前列腺癌曾患者。在这项临床试验中，强的松作为对照，登记注册患者近1200例，阿比特龙使他们的寿命延长了10.9到14.8个月。
实验没有拿酮康唑作比较，因为它对延长寿命的效果还没有数据发布。但是，酮康唑从来没有进行过同样严格的测试。其最大规模的随机试验只有包括约250名患者，结果反映出生存时间改善的趋势，但是实验还不足以评估死亡率的变化。
虽然酮康唑和阿比特龙之间的药理作用差异可能很小，但两者在价格上的差异很大。酮康唑是一种被广泛使用的药物，大约500元至700美元不等。而使用阿比特龙的成本超过每月7,000美元，是酮康唑的10倍之多，但哪一种会好一点还不清楚。
理论上下一步应该是进行非劣性、随机、对照试验来比较酮康唑和阿比特龙。这样的试验可能确定两者在疗效和毒性方面的问题。
在美国每年有32,000位患者死于前列腺癌。假如其中一半能用酮康唑进行治疗，这样的比较试验可以让纳税人每年节省超过十亿美金。但是对阿比特龙的制造商强生公司来说，资助这项研究肯定是不明智的，因为其研究结果只会削弱公司的市场份额。
公司同样也不可能为他人提供免费的阿比特龙进行试验。因此，为了检测这一假设，可能会需要第三方购买这两种药物。
进行这样的研究到底会花费多少购买阿比特龙？让人吃惊的答案是将近7000万美元。表中显示了5种作假设性效果比较试验的抗癌药物中“下一代”药物的购买价格。
每个例子都遵循阿比特龙和酮康唑比较中的五个关键原则：与安慰剂（或干扰素）比较，较新的药物获得FDA批准；新药的收益为边际收益（这五个药物平均提高总寿命2.0个月，平均提高无进展组寿命2.7个月）；一些临床前或早期试验的证据支持使用较便宜的“父本”化合物，这种化合物从未进行过类似测试；同等的效果将意味着可以节省很多；采购新药会使比较试验的成本过高。
表中设计测试样本量的非劣性界值为0.90。成本是新药的平均批发价格计算出的。一个更宽泛的非劣性界值（如0.80）会减少样本量并降低成本，但会导致判断结果存在相当大的模糊性。
想一下另一种情况：在胰腺癌的治疗中使用白蛋白结合型紫杉醇（白蛋白结合型紫杉醇）。2013年间，相比单独使用吉西他滨，白蛋白结合型紫杉醇与吉西他滨混合药被证明能使胰腺癌患者总生存期增加6.7到8.5个月。
白蛋白结合型紫杉醇是一种紫杉醇的替代物，成本更高却又存在不确定的生物优越性。例如，进一步研究发现，尽管给药剂量有差异，该药对晚期非小细胞肺癌和转移性乳腺癌的疗效发现总生存期结果相似。紫杉醇结合吉西他滨类药物没有经过类似规模的胰腺癌患者的随机性试验。不幸的是，为了测试这两种药物效果是否相近，需要花费将近38万美元购买白蛋白结合型紫杉醇。
高价的抗癌药物是不可持续的，当有新的治疗方法时，低成本的替代品将会有很大的需求量。我们强调的5种比较方式提示，高昂的价格保护了药物的市场份额，消除了便宜的替代品的挑战。
我们该怎么做才能节省癌症临床试验的成本呢？首先，不去管这些研究的成本，仍然要对这种试验的结果保持兴趣。一些利益相关方面，如美国国家癌症研究所的癌症疗法评估项目，大型肿瘤合作组织以及一些投资者之间互相合作。
其次，公司可以向研究者免费提供他们的药物。如果这些药物能带来真正的进步，企业将会受益于这一事实，这样也会吸引肿瘤学家用最好的治疗方法。
最后，试验者可以采用创新的试验设计，患者可以使用保险支付方式获得较新的药物。
认识到抗癌药物疗效比较试验的价格威胁也对研究者们提出了另一种挑战——但是我们相信，我们一定能做好充分的准备面对这个挑战。
原始出处：
Sham Mailankody and Vinay Prasad.Comparative Effectiveness Questions in Oncology.N Engl J Med 2014; 370:1478-1481April 17, 2014DOI: 10.1056/NEJMp1400104 【原文下载】
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