Adv Sci：山东大学刘奇迹/焉传祝合作揭示了Smek1缺失触发神经退行性变的作用机制

Mek1抑制剂(Smek1)是蛋白磷酸酶4的调节亚基。全基因组关联研究表明SMEK1对阿尔茨海默病(AD)具有保护作用。然而，Smek1在AD和其他tauopathies中的生理和病理作用尚不清楚。

2024年8月29日，山东大学刘奇迹、焉传祝共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Loss of Smek1 Induces Tauopathy and Triggers Neurodegeneration by Regulating Microtubule Stability”的研究论文。该文研究了Smek1在预防taupathies中的神经退行性方面的作用。

Smek1在老年人大脑中下调。通过单细胞测序，在Smek1^−/−小鼠中发现了一种具有神经退行性特征的新型神经元簇。Smek1缺乏导致小鼠的运动和认知障碍明显更严重，以及神经元丢失、神经胶质增生和主要糖原合酶激酶3β(Gsk3β)位点的tau过度磷酸化。蛋白质-蛋白质相互作用分析表明，Smek1 N端的Ran结合域(RanBD)促进与驱动蛋白家族成员2A(Kif2a)的结合。Smek1的缺失导致Kif2a在细胞质中聚集、轴突生长缺陷和线粒体轴突运输受损。Kif2a的下调显著减弱了shSmek1细胞中的tau过度磷酸化和轴突生长缺陷。这项研究首次证明，Smek1缺乏会以与年龄相关的方式加剧tau病理和线粒体功能障碍，从而逐渐诱发神经退行性病变。

Tauo蛋白病是一组神经退行性疾病，其特征是微管结合蛋白tau的过度磷酸化，通常会影响微管稳定性和轴浆运输。微管相关蛋白tau(MAPT)基因突变是各种Tauo蛋白病的病因。全基因组关联研究(GWAS)描述了阿尔茨海默病(AD)的几种易感基因以及额颞叶痴呆(FTD)、进行性核上性麻痹(PSP)和皮层基底节变性(CBD)的共同风险变异。然而，来自GWAS命中基因的遗传因素调节疾病风险的机制仍不清楚。

Mek1抑制因子(Smek1)缺乏与神经退行性疾病有关（图源自Advanced Science ）

Mek1抑制因子(Smek1，也称为PPP4R3A)是丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶4(PP4)的调节亚基，是一种参与各种生物过程的保守蛋白。GWAS表明PPP4R3Ars2273647-T与阿尔茨海默病的患病风险和进展有关。作者确定次要等位基因(T)剂量与患轻度认知障碍(MCI)或AD的可能性降低显著相关，并随着时间的推移改变认知衰退的程度。Smek1位于细胞核、核周和细胞骨架中。事实上，它的亚细胞定位取决于细胞周期阶段。Smek1在间期和前期位于细胞核中，并从前中期到后期被运输到细胞质和有丝分裂纺锤体。上述动态分布变化依赖于Smek1蛋白羧基末端的核定位序列（NLS）。

先前的研究表明，Smek1可以决定蛋白磷酸酶4催化亚基（PP4C）的亚细胞定位。在神经系统中，Smek1通过调节胚胎阶段的神经干细胞/祖细胞分化来促进神经发生。研究还表明Smek1与衰老有关。秀丽隐杆线虫中Smek1的缺失导致寿命缩短。最近的结果表明，Smek1通过调节DAF-16激活基因的转录起始来介导秀丽隐杆线虫的抗逆性和长寿。在当前的研究中，作者探讨了Smek1在引发tau蛋白病和神经退行性中的作用。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202400584