原发性干燥综合征血液系统受累的机制、特点及治疗

原发性干燥综合征（pSS）血液系统受累发生率为10%-24%，常见表现为贫血、白细胞减少、血小板减少、继发淋巴瘤，多为一系或多系的血细胞减少，单系受累多见，其中白细胞减低最常见，其次为免疫性血小板减少症。此外还有并发纯红细胞再生障碍、嗜酸粒细胞增多、血栓性血小板减少性紫疲、抗磷脂综合征、丙种球蛋白病和冷球蛋白血症、多发性骨髓瘤和大颗粒淋巴细胞白血病等的文献报道。多数患者为轻症且可能没有任何症状，但偶尔有严重血小板减少导致出血的病例。因此，干燥综合征患者应定期监测血常规，以及时发现问题并及时治疗。

Part.1/ 贫血

贫血发生率约20%，通常为轻、中度正细胞、正色素性贫血，其中约70%表现为慢性病贫血，约18%为溶血性贫血，约10%为缺铁性贫血，偶有纯红细胞再生障碍性贫血、巨幼红细胞性贫血的报道。贫血的pSS患者更易发生某些腺体外病变如皮肤血管炎、肾脏受累、外周神经病变、冷球蛋白血症等。

pSS导致贫血的原因尚不完全明确，最多见的原因是免疫介导的慢性病贫血。pSS患者自身抗体和免疫复合物，可以吸附在红细胞膜表面，破坏其膜的结构和完整性，使红细胞的寿命缩短。

此外，也有研究表明抗红细胞生成素抗体对骨髓红细胞生成及有核红细胞的分化起抑制作用。另外pSS患者疾病活动后炎症性细胞因子如肿瘤坏死因子、白介素1和白介素6、干扰素等生成增多，可影响红细胞寿命、促红细胞生成素的反应、红细胞系集落生成以及网状内皮系统贮存铁动员，在贫血的发生中发挥了一定作用。

溶血性贫血可予中、大剂量的糖皮质激素 [ 如泼尼松 0.5-1.0 mg/(kg·d) 起始]，严重者可予激素冲击治疗 ( 甲泼尼龙 500~1000 mg/d，3 d)，后序联合不同种类的免疫抑制剂，如环磷酰胺 (0.8-1.0 g/ 月 )、环孢素 [3-5mg/(kg·d)] 或吗替麦考酚酯 (2-3 g/d)。

肾性贫血的患者要积极补充造血原料和促红细胞生成素 (EPO)。SS 继发的再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征以及纯红再生障碍性贫血引起的贫血可以参照原发性血液系统疾病的治疗方案。输注外源性红细胞时选择洗涤红细胞，以减少溶血发生率。

Part.2/ 白细胞减少

约1/3的pSS患者可以出现白细胞减少，大部分患者的白细胞总数为(2.0-4.0)×10^9/L，粒细胞缺乏 (外周血中性粒细胞计数 <0.5×10^9/L) 罕见，实验室检查分类一般正常，病程中可有波动。很多pSS患者因白细胞下降首诊，可在确诊前若干年开始出现，一般在体检时或偶然发现，通常没有特殊不适，也不增加感染的风险。

pSS导致白细胞减少的原因，通常认为与自身抗体的产生相关。有研究显示，伴白细胞减少，特别是CD4+ T淋巴细胞减少的原发性干燥综合征患者抗SSA和抗SSB抗体阳性率高于白细胞正常患者，提示上述抗体可能与干燥综合征白细胞减少有关，具体机制可能与这些自身抗体和白细胞表面结合，导致白细胞的破坏有关。大部分白细胞减少pSS患者行骨穿检查，骨髓增生情况正常。患者pSS患者在病程后期出现白细胞下降，除了疾病本身活动，要考虑药物（非甾体、免疫制剂）、感染、肿瘤所致。

轻度的白细胞减少 [(3.0-4.0)×10^9/L] 不增加感染的发生率，可以观察，不需特殊用药。WBC 在 (2.0-3.0)×10^9/L 间，如无其他伴随症状，可予生白胺、利血生等药物促进骨髓内粒细胞生长和成熟，但作用有限。若患者有反复感染表现，或 WBC 数量低于 2.0×10^9/L，感染的风险增加，可加用中等剂量的泼尼松 [0.5-1.0 mg/(kg·d)] 治疗。WBC对糖皮质激素的反应特别敏感，1-2 d 即可看到疗效，数天内WBC可恢复至正常，甚至达到10.0×10^9/L 以上。严重的粒细胞缺乏或合并感染的患者可给予短期的粒细胞集落刺激因子。一般不需要联合免疫抑制剂治疗。注意避免感染。

Part.3/ 血小板减少

血小板减少见于5%-13%的pSS患者，大部分程度不重，血小板数量在(50-150)×10^9/L，可出现在病程的任何时间。很小一部分 SS 患者与系统性红斑狼疮患者类似，表现为严重、顽固的血小板减少，甚至以此为首发表现。患者出血发生率和严重程度与其血小板减少程度一致。

pSS 合并血小板减少的发病机制目前尚未完全明确。有文献显示，与血小板正常的患者相比，伴血小板减少的干燥综合征患者更易出现皮疹，抗SSB抗体、抗核抗体和类风湿因子等抗体的滴度和阳性率更高。研究表明B细胞活跃产生大量抗血小板抗体，抗血小板抗体是致使血小板破坏的重要抗体，它不仅和血小板结合引起血小板破坏，还可以直接和骨髓巨核细胞结合，影响其生长成熟，导致巨核细胞成熟和血小板生成障碍。

轻度的血小板减少 ( 血小板70×10^9/L 以上 ) 一般不会出现出血倾向，可以观察。中度的血小板减少 [(40-70)×10^9/L] 可以出现皮肤的出血点和淤斑、口腔和鼻黏膜出血，严重者还会出现血尿或消化道出血，特别是在服用抗血小板或抗凝药物治疗的患者。血小板<20×109/L的患者出现重要器官出血的风险极高，例如颅内出血，会危及生命。这些患者需要积极和强效的治疗。治疗药物的选择和用法与特发性血小板减少性紫癜类似。中高剂量的糖皮质激素(泼尼松1-2 mg/(kg·d)) 为一线的治疗药物，严重的血小板减少症可采用糖皮质激素的冲击治疗 ( 甲泼尼龙 1 g/d，3 d)，序贯以口服激素 [ 泼尼松 1-2 mg/(kg·d)，再逐渐减量 ]。联合免疫抑制剂有助于激素减量，可以选择对造血功能影响较小的药物如环孢素、吗替麦考酚酯，也可在严密监测下使用环磷酰胺，此类药物的剂量可参考以上溶血性贫血的治疗。静脉输注丙种球蛋白 [0.2-0.4 g/(kg·d)，3~5 d] 起效最快，危及生命的活动性出血患者可以将其作为一线治疗方式，血小板数量能在2-3 d 得到迅速回升。如果患者对糖皮质激素的反应不佳，或减药后血小板数量反复下降、难以维持，可以考虑二线治疗方案如抗 CD20 的单克隆抗体(利妥昔单抗) 和血小板生成素 (TPO) 受体的激动剂艾曲波帕。

利妥昔单抗的疗程和用法尚无共识，主要有以下 3 种：(1) 每周1 次，每次 375 mg/m2，连续 4 周；(2) 同类风湿关节炎：每次 1 g，间隔 2 周，共 2次；(3) 小剂量连续输注：每周 1 次，每次 100 mg，连续 4 周。

目前尚缺乏评价利妥昔单抗在该方面疗效的文献，但在作为二线或三线药物治疗特发性血小板减少性紫癜的系统综述中显示，中位起效时间为首次用药后 5.5 周，中位的有效期为 11 个月，44%的患者血小板能恢复至正常水平，63% 的患者升至 50×109/L 以上，小剂量连续输注的疗效可能等同于前 2 种。常见的不良反应为输液反应和感染风险的增加。

少数患者对以上治疗方式反应均不佳，血小板长期维持在 (10~30)×109/L，如无内脏出血表现，不建议反复输注外源性血小板，无效输注的可能性极大。

Part.4/其他血液系统表现

高丙种球蛋白血症在SS患者中常见，绝大部分为多克隆性。高丙种球蛋白血症与血清中抗 SSA、抗 SSB 抗体和类风湿因子(RF) 关系密切。如果患者出现难以用其他病因解释的红细胞沉降率 (ESR) 增快，则需要考虑由高丙种球蛋白血症所致。高球蛋白血症是判定 SS 活动性的重要血清学指标，高球蛋白血症可以导致患者出现下肢紫癜样皮疹，很多研究显示也与SS内脏器官受累相关。在一部分SS患者中可通过免疫固定电泳发现单克隆的丙种球蛋白，最多见的类型是IgG，其次是IgM。单克隆丙种球蛋白血症也往往伴随发生高丙种球蛋白血症、冷球蛋白血症或血液系统恶性增殖性疾病如淋巴瘤或骨髓瘤。出现单克隆 IgM-κ蛋白或单克隆冷球蛋白血症的患者淋巴瘤的发生风险增加。

有研究报道，SS 患者中发生冷球蛋白血症的比例约为 16%，大部分为Ⅱ型混合型( 单克隆/克隆 )，单克隆通常是IgM-κ 型。SS中的冷球蛋白与皮肤破碎性血管炎、低补体血症和丙型肝炎病毒感染相关。冷球蛋白血症、低补体血症和紫癜组成的三联征强烈预示着疾病活动度和死亡风险高。

患者的IgG 如在20 g/L以下，通常无需特殊治疗；在 20~25g/L 间无临床表现者，可以动态监测；如有反复的紫癜样皮疹，或 IgG>25 g/L，可以考虑予中等剂量糖皮质激素 [泼尼松0.5 mg/(kg·d)]。高丙种球蛋白血症对糖皮质激素的治疗非常敏感，但激素减量过程中容易反跳，可联合一种免疫抑制剂如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、来氟米特等。

此类患者中要注意排查淋巴瘤或多发性骨髓瘤。良性的单克隆丙种球蛋白血症可以随访，检测水平高的患者可参照高丙种球蛋白血症的治疗。

冷球蛋白血症的患者多伴有皮肤或系统性血管炎的表现，而且病情活动度高。可以参考原发性系统性血管炎的治疗方法，予大剂量糖皮质激素 [泼尼松 1 mg/(kg·d) 以上)] 联合免疫抑制剂治疗。严重影响器官功能如急性肾功能不全者应考虑血浆置换。

干燥综合征本病可累及血液系统，发生各种良性或恶性病变；其合并症、并发症及相应的治疗药物也可累及血液系统造成类似的改变，二者还可同时存在，给临床医师对血液系统异常的病因及诊治造成一定的困扰。因此，对此类患者应进行细致的评估、鉴别诊断并给予个体化的治疗。

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