EMBO J：同济大学高华/秦环龙/王平/江赐忠发现人肺癌细胞脑定植的潜在机理

脑转移通常起源于肺癌，增加了癌症的发病率和死亡率。虽然转移定植是转移级联反应的限速步骤和最复杂的步骤，但其潜在机制却知之甚少。

2023年2月17日，同济大学高华、秦环龙、王平及江赐忠共同通讯在EMBO Journal（IF=14）上在线发表题为“Immune surveillance of brain metastatic cancer cells is mediated by IFITM1”的研究论文，该研究通过全基因组CRISPR - Cas9筛选发现干扰素诱导的跨膜蛋白1 ( IFITM1 )促进了人肺癌细胞的脑定植。高表达IFITM1的初发脑转移癌细胞分泌小胶质细胞激活补体成分3，通过增加主要组织相容性复合体Ⅰ类的表达和膜定位，增强CD8+ T细胞的溶细胞活性。

激活后发现小胶质细胞(天然免疫系统)和细胞毒性CD8+ T淋巴细胞(自适应免疫系统的研究)通过释放干扰素-γ，诱导吞噬和T细胞介导的杀伤，共同清除癌细胞。在人类癌症临床试验中，免疫检查点阻断治疗反应与IFITM1表达显着相关，IFITM1增强了PD - 1阻断对小鼠脑转移的抑制效果。总之，该结果揭示了转移癌细胞通过克服先天和适应性免疫反应来定植于大脑的新机制，并提示通过PD - 1阻断增加转移细胞中IFITM1表达的联合治疗可能是减少转移的一种有前途的策略。

近年来，癌症诊断的进步和癌症治疗后生存期的延长，使得脑转移或继发性脑癌导致的癌症发病率和死亡率显着上升。在成人中，40 % ~ 50 %的脑转移来源于肺癌，其次是乳腺癌( 15 % ~ 20 % )、黑色素瘤( 5 % ~ 10 % )和结肠癌( 5 ~ 10 % 。非小细胞肺癌是最常见的脑转移肿瘤，肺癌脑转移患者的中位生存期为6个月。许多研究表明，癌细胞的脑定植是转移级联中最复杂和限速的步骤，大多数癌细胞穿过血脑屏障( BBB)死亡。转移起始细胞最终适应大脑微环境施加的高选择压力，成功定植于大脑并产生临床转移灶。尽管在研究转移定植方面取得了重大进展，但脑转移癌细胞在脑实质内的定植以及脑转移癌细胞与脑微环境，尤其是脑免疫微环境之间的相互作用仍有待深入研究。

BBB参与大脑独特免疫微环境的维持。然而，脑转移破坏了BBB，随之而来的血液-肿瘤屏障( BTB )更具有渗透性。BTB与肿瘤周围脑组织共同调节淋巴细胞向脑转移微环境的募集。事实上，脑转移瘤能被CD8 + T细胞很好地浸润，且肿瘤浸润的T淋巴细胞( TILs )在脑转移瘤中的积累与高丰度的小胶质细胞呈正相关。此外，脑转移瘤中的免疫微环境也介导了针对脑转移瘤的免疫治疗反应。因此，更深入地了解脑转移瘤中的免疫微环境越来越被认为是提高脑转移瘤免疫治疗的关键。

小胶质细胞作为健康脑实质中唯一的驻留免疫细胞，在脑内的免疫反应中发挥重要作用。天然免疫系统的小胶质细胞具有检测和杀伤癌细胞的能力，并能保护大脑免受转移定植的侵袭。在脑转移微环境中，小胶质细胞也发挥抗原呈递的功能。研究表明，活化的小胶质细胞强烈表达主要组织相容性复合体( MHC )和共刺激分子，参与抗原呈递和适应性免疫系统的激活，提示脑转移微环境能够调节适应性免疫反应。

尽管小胶质细胞在脑转移中发挥多种作用，但由于难以通过免疫染色区分小胶质细胞和外周巨噬细胞，以及缺乏合适的小鼠模型，因此对其在脑转移定植中的功能研究有限。最近，Wnt/β-连环蛋白、SDF1 / CXCR4和CCL2 / CCR2信号通路被报道在小胶质细胞-脑转移细胞通讯中发挥重要作用。然而，小胶质细胞与脑转移细胞在脑转移定植过程中相互交流的潜在机制在很大程度上仍然是未知的，更好地理解这些机制对于脑转移的靶向治疗和免疫治疗至关重要。

CRISPR - Cas9敲除证实了IFITM1在脑转移免疫保护中的重要作用（图源自EMBO Journal ）

众所周知，CD8+ T细胞是脑转移瘤中抗肿瘤免疫反应最有效的介质，也是T细胞功能障碍的主要成分，能够浸润脑转移瘤。脑转移浸润的CD8+ T细胞独立于肿瘤分期，与小胶质细胞密度增加呈正相关。在肺癌、乳腺癌、结直肠癌和黑色素瘤中，脑转移瘤中高密度的CD8+ T细胞与改善生存预后相关。有趣的是，大多数脑转移浸润的CD8+ T细胞表达免疫抑制性受体PD - 1，介导CD8+ T细胞耗竭的抑制性信号。

目前治疗脑转移瘤的标准是药物、手术、放疗、化疗及其组合。最近，针对表面蛋白PD - 1和CTLA4以及Anti - PD - L1的免疫检查点阻断( ICB )疗法通过增强脑转移浸润CD8 + T细胞的抗肿瘤免疫反应，在肺癌和黑色素瘤脑转移患者中显示出显着的临床疗效。然而，部分肿瘤患者对此治疗仍无反应。因此，迫切需要研究潜在的机制，并确定与ICB疗法的联合治疗，以提高反应率。

该研究在一组人肺癌细胞上进行了全基因组功能缺失的体内基因筛选，并确定了IFITM1是一个常见的脑转移定植抑制因子。通过分析IFITM1在临床注释的组织微阵列( TMAs )和公开可用的微阵列数据库中的表达，发现IFITM1在肿瘤组织中的低表达预示着肺癌患者的不良生存。研究者们还发现了IFITM1在先天性免疫识别和适应性免疫识别以及消除脑实质中潜在转移性肺癌细胞中的新作用和重要作用。此外，在人肺癌样本中，补体C3 mRNA的表达与IFITM1 mRNA的表达呈正相关，IFITM1和MHC - I的高表达延长了肺癌患者的生存期。进一步的动物实验证明了过表达IFITM1的溶瘤病毒与免疫检查点阻断( ICB )联合治疗可以阻断脑转移，且在人类癌症临床试验中观察到ICB治疗反应与IFITM1表达的显着正相关关系。

原始出处：

Xiaofei She， et al. Immune surveillance of brain metastatic cancer cells is mediated by IFITM1. The EMBO Journal (2023)e111112.