阿尔茨海默病治疗获重大突破,超声技术显神效

当你不再记得回家的路，不再记得孩子的名字，不再记得爱人的样貌，不再记得上一刻自己正在做的事，甚至不再记得怎么样作为“普通人”生活……你会怎样面对这个世界？去年，电影《依然爱丽丝》将阿尔茨海默病 （Alzheimer's disease，AD）病人的生活搬上了大银幕。这种被简称为“AD”的疾病是全球发病率最高的一种神经退行性疾病，正一刻不停地夺走着“爱丽丝”们的记忆、生活能力乃至生命。

AD：一直在了解，从未被攻克

1907年，德国著名神经病理学家爱罗斯•阿尔茨海默（Alois Alzheimer）最早在患者澳杰斯特•狄特（Auguste Deter）身上发现了这种疾病，阿尔茨海默病因此得名。他在狄特的大脑中发现了老年斑和神经纤维缠结，暗示二者可能与该病的发病密切相关[1]。

100多年后，全球阿尔茨海默病患者目前已达约3500万, 65岁以上的老年人患此病的概率约为5%，85岁以上的人群患此病的概率更超过三分之一[2]。一个多世纪已经过去，但治疗AD的特效药仍未诞生，相关治疗充其量只能延缓疾病相关症状的进行。

尽管关于病因的研究一直在进行，阿尔茨海默病的致病机制还不明朗。在若干病因假说中，比较被认可的是“淀粉样假说”（amyloid hypothesis）[3]：这一假说，认为β-淀粉样蛋白（Aβ）在大脑中的沉积是这一疾病的核心驱动因素，而疾病的其它过程都是Aβ的产生和清除失衡的结果。

AD患者的大脑在显微镜下观察到的不可溶的淀粉样蛋白积聚物，其中箭头标示细胞外的老年斑，三角标示细胞中的神经纤维缠结。AD老年斑的主要成分为β-淀粉样蛋白（Aβ）——淀粉样前体蛋白（APP）经分泌酶水解后产生的蛋白质。Aβ量的增加会使其积聚形成寡聚物并形成不可溶的纤维，成为可扩散的老年斑。神经纤维缠结则定位于细胞内，是由一种名为Tau蛋白的蛋白质所形成的不可溶螺旋形纤维丝。

一些研究结果所提示的AD发生过程可能是这样的：淀粉样前体蛋白异常水解，产生的Aβ蛋白形成积聚物，造成氧化损伤、促使Tau蛋白形成神经纤维缠结。这一系列过程对突触产生毒性作用，导致神经元损伤和死亡，最终引起认知功能障碍[4]。

治疗AD的希望

“我们变得可笑、无能而又滑稽。但这并不是我们真实的样子，这是我们的疾病使然。而就像其他疾病一样，这种病也一样有发病原因，病情发展，也可能会有方法将之治愈。”在《依然爱丽丝》中，坚强的阿尔茨海默病早发型患者爱丽丝这样说道。

病魔夺走了数千万人本该幸福的生活，他们中的许多人在痛苦中勇敢地坚持着，也相信着终有一天，自己的后代们能够免受AD的折磨。背负着患者的期待，科研人员马不停蹄地摸索着治疗这个病的方法。

近来，针对Aβ蛋白的治疗策略主要集中在抑制分泌酶和激活被动免疫——前者减少Aβ蛋白的产出，后者则增加Aβ蛋白的清除。但是，这些策略也都有自身局限，抑制分泌酶活性会同时影响到其它底物的水解，而被动免疫非常昂贵，且可能出现毒副作用。

所幸，昆士兰大学尤尔根•格茨（Jürgen Götz）教授的团队发现了一个有望用于治疗AD的新方法。他和同事的研究表明，通过对AD小鼠反复进行扫描用的超声波（scanning ultrasound, 以下简称SUS）处理，小鼠大脑中的Aβ蛋白能得到有效清除，同时记忆功能也能得到修复。这一激动人心的结果发表在《科学-转化医学》（Science Translational Medicine）上 [5]。

在人的血管和脑之间，有一道“血脑屏障”存在——这道屏障可以选择性地阻止物质通过的，从而保护大脑免受异物侵入。然而，这一屏障也会阻断化学药物进入脑组织的过程，很多神经系统疾病的治疗因此受阻。但研究人员发现，通过对小鼠静脉注射微泡造影剂，并用一定频率和强度的超声波照射脑部，有效地打开小鼠的血脑屏障，而且并不会引起小鼠的缺血性损伤和神经元退化。

在此基础上，研究人员阿尔茨海默病的小鼠模型（以下简称为AD小鼠）进行了实验。实验组的AD小鼠会进行微泡注射，然后每周接受一次超声波处理，而对照组的AD小鼠不进行超声波处理。4周后，研究人员通过Y-迷宫等行为学实验检测了小鼠的空间记忆功能。

实验流程示意图。10只小鼠进行SUS处理，另10只小鼠作为对照。治疗过程历时六周，最后用对小鼠大脑进行检测和分析。

随后，研究人员会再对小鼠进行一次SUS治疗，然后对其脑组织进行相关分析。结果表明，相比于对照组， 在SUS治疗组小鼠的大脑皮质区，老年斑占据的区域减少了56%，脑组织中的Aβ蛋白等各种积聚物也显著减少，同时并不会导致损害性的炎症反应产生。而行为学测试显示，这种治疗可以使AD小鼠的记忆功能得到恢复。

超声波为何有效？

超声检查已是医学检查中再寻常不过的手段，为什么超声扫描所用到的超声波能带来与激活被动免疫相当的Aβ蛋白量锐减？

共聚焦显微镜显示，在接受SUS 治疗小鼠脑中，中枢神经系统最主要的免疫防线——小胶质细胞在“吞噬”造成祸害的老年斑。在它们的“胃”（溶酶体）中，Aβ蛋白的含量是对照组的两倍。

SUS治疗组小鼠脑中的小胶质细胞可“吞噬”老年斑。图A和B为对照组，图C和D为SUS治疗组，其中绿色表示小胶质细胞的溶酶体，红色表示Aβ蛋白，蓝色表示细胞核；可以看到相比于对照组，SUS处理可以使更多的Aβ蛋白出现在小胶质细胞的溶酶体中。

后续实验证明，经过超声波治疗后，小胶质细胞得到明显激活。进一步的研究结果提示，在超声波处理短暂地打开血脑屏障后，一种叫白蛋白（albumin）的蛋白质可能得以进入大脑并结合Aβ蛋白，从而帮助小胶质细胞将Aβ蛋白吞噬。但这一推测还需要进一步在体内进行证明。“毫无疑问，在进行SUS处理时，白蛋白只是进入大脑的血源性物质中的一种。”格茨教授对科学人说，“尽管白蛋白可能会激活小胶质细胞，但也不排除其它不依赖于小胶质细胞的Aβ蛋白清除机制存在。”

虽然初步结果喜人，但格茨也强调：“尽管已经有很多用啮齿动物乃至猴子做对象的研究表明这个方法是安全的，但安全性永远都是需要关注的点。”“我们不知道这个方法有什么长期效应，但在AD使患者虚弱至此还没有治疗方法的情况下，我们必须考虑这个方法。”他说。

格茨透露：“我们正用小鼠模型来测试这个方法是否有预防疾病的潜力，并确定神经胶质细胞在清除Aβ蛋白中所扮演的角色。此外我们也在用大型动物来进行这些实验。”这一方法是否会成为人类治疗阿尔茨海默病的曙光？我们拭目以待。