Science：T细胞过于“疲劳”导致慢性感染

当患上像流感那样的急性感染时，机体通常会通过免疫细胞增殖的协调性反应去攻击并迅速清除病原体。大功告成后免疫系统就恢复常态，但体内却会保留大量的前哨记忆免疫细胞，在再次感染的情况下能快速调动免疫系统作出反应。这就是接种免疫的原理，也是为何人们感染过一次水痘后就会终身不再受感染的原因，至少在理论上是如此。

但对于慢性感染又是怎样的呢？当感染丙型肝炎、HIV和疟疾后，机体与病原体实质上互相抗衡并进入僵持状态，谁也占不了上风。时间一长，免疫细胞就变得“疲劳”而致免疫系统崩溃，使得病原体占了上风。

日前，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院研究人员的一项新研究能说明这一切是如何发生的，发表在《科学》（Science）杂志上，该研究还提出一种新颖的针对慢性感染的治疗思路。

兼任微生物学副教授和免疫研究所主任的E. John Wherry博士带领其研究小组，通过一个慢性病毒感染的小鼠模型，研究处于免疫系统备战状态时T细胞的反应状况。他们发现两种不同类型的病毒特异性CD8+ T细胞，一种高水平表达T -bet蛋白，另一种高水平表达Eomes蛋白，它们共同发挥作用，使感染处于可控范围之内。

值得注意的是，他们发现这两组细胞群之间似乎存在着祖细胞-成熟细胞关系。T-bet表达细胞似乎具有祖细胞（即干细胞）的功能。这些细胞通过分裂，再生并维持病毒特异性的T细胞池的细胞数量。但它们也可分裂并分化为成熟的、终端分化的Eomes表达细胞。后者能极有效地杀死病毒，但本身无法复制。

“这是一种平衡，这种平衡可以让你控制住感染但又不足以令你彻底清除病原体。”Wherry解释说。

研究者发现，这两种细胞亚群倾向于分布在感染动物身上不同的组织部位。T-bet阳性细胞可见于血液和脾脏，而Eomes细胞可见于肝脏、骨髓和肠道。研究人员通过删除其中一种蛋白的表达而构建出对应亚群的细胞丢失的模型，他们发现该模型导致免疫系统抗感染能力降低，使病原体转占上风。

Wherry认为，通过观察类似丙型肝炎这样慢性感染所收集到的资料，有助于阐明病毒特异性T细胞数目逐渐减少的现象。他说，“我们的资料提示，在某些慢性感染疾病中，免疫控制的下降是由于慢性感染的长期压力耗竭了祖细胞池所致。”

除此之外，这项研究为治疗或者至少更好地控制慢性感染提供了新方向。Wherry举例说，“如果我们能够使祖细胞获得更长的寿命或者诱导其末端分化细胞进一步分化，我们就能逆转这种对抗的平衡状态并控制住感染。”Wherry的实验室目前正致力于研究控制或者调控这两类T细胞数量的候选分子通路。

DOI: 10.1126/science.1229620
PMC:
PMID:

Progenitor and Terminal Subsets of CD8+ T Cells Cooperate to Contain Chronic Viral Infection

Michael A. Paley1, Daniela C. Kroy2, Pamela M. Odorizzi1, Jonathan B. Johnnidis1, Douglas V. Dolfi1, Burton E. Barnett1, Elizabeth K. Bikoff3, Elizabeth J. Robertson3, Georg M. Lauer2, Steven L. Reiner4,*, E. John Wherry1,†

Chronic infections strain the regenerative capacity of antiviral T lymphocyte populations, leading to failure in long-term immunity. The cellular and molecular events controlling this regenerative capacity, however, are unknown. We found that two distinct states of virus-specific CD8+ T cells exist in chronically infected mice and humans. Differential expression of the T-box transcription factors T-bet and Eomesodermin (Eomes) facilitated the cooperative maintenance of the pool of antiviral CD8+ T cells during chronic viral infection. T-bethi cells displayed low intrinsic turnover but proliferated in response to persisting antigen, giving rise to Eomeshi terminal progeny. Genetic elimination of either subset resulted in failure to control chronic infection, which suggests that an imbalance in differentiation and renewal could underlie the collapse of immunity in humans with chronic infections.