J Adv Res 合肥工业大学陈元利教授/中国科学技术大学徐索文教授团队合作揭示石斛酚治疗血管钙化的作用和分子机制

血管钙化曾被认为是钙磷酸盐被动沉积的过程，现在学界普遍认为血管平滑肌细胞向成骨样细胞分化导致钙盐沉积是血管钙化的根本原因。血管钙化与动脉僵硬性增加及不良心血管事件的风险升高密切相关。临床上防治心血管疾病的一线药物如他汀(statins)能促进斑块稳定性、降低急性冠脉综合征(ACS)发病风险。在动物实验中，他汀能够抑制血管钙化发生发展，但是在临床中他汀类药物对血管钙化的作用有限。截止目前，临床上尚无有效的药物能预防或逆转血管钙化，因此揭示防治血管钙化的新靶点及发掘潜在抗血管钙化药物具有重要的科学和临床意义。

2024年3月2日，合肥工业大学食品与生物工程学院陈元利教授和中国科学技术大学生医部徐索文教授团队在Journal of Advanced Research上合作发表了题为“Moscatilin inhibits vascular calcification by activating IL13RA2-dependent inhibition of STAT3 and attenuating the WNT3/β-catenin signalling pathway”的研究论文，揭示了石斛酚治疗血管钙化过程中的作用及分子机制，为相关疾病的治疗提供了新的药物及靶点。

首先，研究者通过使用磷酸盐诱导主动脉平滑肌细胞成骨分化模型，发现石斛酚有效抑制平滑肌细胞成骨分化。此外，在小鼠体内使用尼古丁与维生素D₃诱导主动脉中膜钙化，石斛酚能够有效治疗小鼠血管中膜钙化，并且能够通过抑制WNT3的表达抑制经典WNT通路活性。

为阐明石斛酚治疗血管钙化的分子机制，研究者进行了RNA-seq分析，并结合分子对接，发现石斛酚能够直接靶向结合IL13RA2蛋白，作者进一步通过细胞热迁移实验证明石斛酚与IL13RA2结合增加其稳定性。作者接下来检测了人颈动脉斑块、小鼠中膜钙化主动脉根部及血管平滑肌细胞成骨分化中IL13RA2的表达水平，发现钙化条件下IL13RA2表达被抑制，且石斛酚能够部分恢复IL13RA2的表达水平。同时作者发现，IL13RA2通过调节STAT3活性和炎症因子的表达发挥抗血管钙化功能。敲低IL13RA2或者过表达STAT3能够促进VSMC成骨分化并且极大程度封闭石斛酚的治疗作用。

为了进一步探索石斛酚靶向调节IL13RA2表达治疗血管钙化的机制，研究者发现IL13RA2/STAT3对WNT3/β-catenin经典通路有明显的调控作用。通过使用JASPAR数据库预测发现STAT3能够直接结合WNT3启动子序列，并通过ChIP和双荧光素酶基因报告实验进行验证，结果显示在WNT3启动子上存在两个STAT3结合位点，STAT3直接调控WNT3的转录。

综上所述，该研究揭示了石斛酚能够有效防治血管钙化。石斛酚通过与IL13RA2结合抑制STAT3的磷酸化，从而抑制WNT3的表达和β-catenin的入核，并且能够抑制炎症因子的表达，抑制成骨分化核心转录因子RUNX2的活性，从而抑制血管钙化。这些研究结果证明IL13RA2是防治血管钙化的新靶点，石斛酚通过结合IL13RA2抑制血管钙化，为血管钙化相关疾病的治疗提供新的思路与潜在靶点。

合肥工业大学硕士研究生张婷婷为该文章第一作者，陈元利教授与徐索文教授为共同通讯作者。该工作与天津市妇产医院的张雯雯教授、合肥工业大学杨潇潇教授、中国科学技术大学段亚君教授及胡昊主任、南方科技大学的张宝童教授合作完成，Peter J. Little、Danielle Kamato与Jianbo Xiao 教授在文章的修改中做出了贡献。此研究得到了国家自然科学基金项目、安徽省自然科学基金项目和广东省基础与应用基础研究基金的资助。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2090123224000821?via%3Dihub