一文读懂：近期多发性硬化相关研究进展
2017-02-22 MedSci MedSci原创
多发性硬化（Multiple Sclerosis，MS）是一种无法治愈的神经系统进展性疾病，主要损害脊髓、大脑以及视神经，易发于15-40岁青壮年人群，常见的症状有视力模糊、身体麻木、四肢异常疲劳等，如不治疗，严重时会造成突然失明、瘫痪。我国目前还缺乏这方面的流行病学数据，特点尚不明确。现在小M整理了关于MS研究的新进展及重大新闻与大家分享。【1】Neurology：新生儿维生素D缺乏与多发性
多发性硬化（Multiple Sclerosis，MS）是一种无法治愈的神经系统进展性疾病，主要损害脊髓、大脑以及视神经，易发于15-40岁青壮年人群，常见的症状有视力模糊、身体麻木、四肢异常疲劳等，如不治疗，严重时会造成突然失明、瘫痪。
我国目前还缺乏这方面的流行病学数据，特点尚不明确。现在小M整理了关于MS研究的新进展及重大新闻与大家分享。
【1】Neurology：新生儿维生素D缺乏与多发性硬化症的风险增加有关
近日，神经病学领域权威杂志Neurology上发表了来自丹麦哥本哈根国立血清研究所流行病学研究室的Nete Munk Nielsen博士及其研究团队的文章，旨在评估新生儿维生素D水平和多发性硬化症之间的相关性。
研究人员进行了一项匹配的病例对照研究，研究者获取了通过丹麦新生儿筛查生物库确诊的521例多发性硬化症患者的干血斑样本（DBSS）。每个多发性硬化症患者匹配1-2例性别和出生日期相同的也来自于该数据库（n=972）的对照组。研究者通过液相色谱-串联质谱法测定DBSS中25羟维生素D的水平，通过在条件Logstic回归模型中计算的比值比来评估不同水平的25羟维生素D和多发性硬化症风险之间的相关性。
研究人员发现，在新生儿时较低水平的25羟维生素D与患多发性硬化症的风险增加有关，在五分位数分析中，新生儿时期25羟维生素D水平位于最低五分位数范围内（<20.7 nmol/L）的个体患多发性硬化症的风险最高，而新生儿时25羟维生素D水平位于最高五分位数范围内（≥48.9 nmol/L）的个体患多发性硬化症的风险最低，最高五分位数范围与最低五分位数范围相比患多发性硬化症风险比值比为0.53（95%可信区间为0.36–0.78）。在将25羟维生素D作为一个连续变量的分析中，研究者发现新生儿25羟维生素D每增加25 nmol/L可导致患多发性硬化症的风险减少了30%（比值比为0.70，95%可信区间为0.57–0.84）。
由此可见，新生儿时低浓度的维生素D与患多发性硬化症的风险增加有关，在孕妇维生素D不足的高患病率的情况下，本研究的观察结果可能对公共健康具有重要意义。
近日，顶级医学期刊NEJM上发表了一篇研究文章，研究人员评估了奥瑞珠单抗，一种人源化单克隆抗体，可以选择性耗尽CD20表达的B细胞，在原发性进展型多发性硬化症治疗方面的疗效。
在这项3期试验中，研究者随机分配732例原发性进展型多发性硬化症患者以2:1的比例接受静脉奥瑞珠单抗（600mg）或安慰剂治疗，每24周治疗一次，至少治疗120周，直到确认的无进展事件数量达到预先设定数目。主要研究终点为在时间-事件分析中在12周确认的无进展患者的百分比。
在12周采用奥瑞珠单抗治疗的患者确认的无进展百分比为32.9%，而安慰剂组为39.3%（风险比为0.76；95%可信区间为0.59-0.98；P=0.03）。在24周采用奥瑞珠单抗治疗的患者确认的无进展百分比为29.6%，而安慰剂组为35.7%（风险比为0.75；95%可信区间为0.58-0.98；P=0.04）。到了120周，采用奥瑞珠单抗治疗患者的定时25英尺步行指标恶化了38.9（%），而安慰剂组恶化了55.1%（P=0.04）；T2加权磁共振成像（MRI）脑病变的总体积在奥瑞珠单抗治疗组下降了3.4%，而安慰剂组增加了7.4%（P＜0.001）；在奥瑞珠单抗治疗组脑体积萎缩百分比为0.90%，而安慰剂组为1.09%（P=0.02）。
36项短期健康调查的身体成分总分变化在两组间无显著性差异。相比于安慰剂组，奥瑞珠单抗治疗组的输液相关反应、上呼吸道感染、口腔疱疹感染更频繁。在奥瑞珠单抗治疗组和安慰剂组的患者发生肿瘤的比例分别为2.3%和0.8%；在严重不良事件和严重感染率两组间比较在临床上无显著差异。
由此可见，原发性进展型多发性硬化患者，奥瑞珠单抗治疗组比安慰剂组有较低的临床和MRI进展。确定奥瑞珠单抗长期的安全性和疗效需要进一步的观察。
最近，来自澳大利亚麦考瑞大学的研究人员通过研究发现了指示多发性硬化症（MS）的首个血液生物标志物，多发性硬化症是一种发病于中枢神经系统的严重疾病，其在澳大利亚大约影响着2.3万人的健康，而在全球影响着230万人的健康。
相关研究刊登于国际杂志Scientific Reports上，这项研究发现是科学家们历时12年的成果，新型生物标志物的鉴别能够使得研究人员鉴别多发性硬化症的准确率达到85%至90%；从传统角度来讲，追踪该病的发病过程一直被认为存在一定问题，而且耗时较长，同时还需要对病人进行一系列实验，但最新研究结果表明，利用简单的血液检测就能够简化并且加速科学家们探究疾病发病机制的过程。
本文研究结果或许对于理解炎症和神经变性引发的其它疾病的发病过程也具有一定的意义，比如阿尔兹海默病、帕金森疾病、肌萎缩侧索硬化或者运动神经元病等。最后研究者Guillemin教授总结道，这种新型检测手段本身依赖于对特殊生化通路中的化合物进行检测，这些化学通路能够利用名为色氨酸的分子，而我们都知道色氨酸能够参与大脑炎症发生的过程，因此增加我们对细胞处理色氨酸过程的理解，我们或许就能够鉴别出更多类型的神经变性疾病的发病机制。
近日，神经病学领域权威取杂志Neurology上发表了一篇研究文章，研究人员旨在评价高剂量免疫抑制治疗（HDIT）和自体造血干细胞移植（HCT）的安全性、疗效和多发性硬化症（MS）疾病稳定时间。
对多发性硬化患者进行高剂量免疫抑制治疗和自体移植（HALT-MS）是一个在接受HDIT/HCT治疗的复发-缓解型（RR）多发性硬化患者中进行的II期临床试验，这些参与者在接受多发性硬化疾病改良治疗中经历了残疾进展的疾病复发（扩展的残疾状态量表[EDSS]3.0–5.5）。该研究的主要终点为无事件生存率（EFS），其被定义为没有死亡或下列任何一项疾病活动的生存：残疾进展、复发或MRI新发病灶。参与者在移植后5年进行评估，研究人员采用国家癌症研究所常见的不良事件（AE）的术语标准来报告其毒性。
25名受试者进行了移植评估，并且有24名受试者进行了HDIT/HCT治疗。中位随访时间为62个月（变化范围为12-72个月）。EFS为69.2个月（90%可信区间为50.2–82.1）。无进展生存率、临床无复发生存率和MRI无活动性生存率分别为91.3%（90%可信区间为74.7%-97.2%）、86.9%（90%可信区间为69.5%-94.7%）和86.3%（90%可信区间为68.1%-94.5%）。由于HDIT/HCT的AE与预期毒性一致，并且记录的晚期神经不良反应记录也并无明显差异。在那些幸存下来并完成研究的参与者中，神经功能障碍改善很明显，其EDSS评分的中位变化为−0.5（间距范围为−1.5到0；P=0.001）。
由此可见，未进行维持治疗的HDIT/HCT在5年内可以有效地诱导活性RR多发性硬化患者的长期持续缓解。
近日，神经病学领域权威取杂志Neurology上发表了一篇研究文章，研究人员旨在探讨相比于安慰剂，利鲁唑对血清神经丝蛋白（Nf）的潜在影响，并且进一步探究了纵向临床和MRI结局与血清中Nf水平之间的关系。
研究人员从一项随机双盲试验招募的参与者中获取了血清标本，这项双盲实验比较了参与者随机化分组后将利鲁唑与安慰剂加入到最初3个月接受每周干扰素β（IFN-β）–1a IM治疗的疗效。研究人员通过采用ELISA和电化学发光免疫分析法检测了Nf含量。
研究人员在24个月内纵向收集了22例接受利鲁唑治疗和20例接受安慰剂治疗的血清样本。研究人员并未观察到利鲁唑的治疗效果。Nf的κ轻链（NfL）水平随时间的推移而下降（在24个月内P=0.007），然而Nf重链是不变的（P=0.997）。NfL的变化与EDSS的变化（P=0.009）和神经心理学的结局相关。在高基础NfL水平的患者脑体积下降更加迅速（在12个月P=0.05，在24个月P=0.008），并且这种相关性在24个月变得更强（相互作用P=0.024）。较高的和增加的NfL可以预测钆增强的病灶数较多（P＜0.001）。
由此可见，该研究的结果支持血清NfL作为早期多发性硬化症神经轴索损伤标志物的潜在价值。随着时间推移而减少能够代表平均值回归，或者可能是IFN-β-1a治疗的作用。全脑萎缩与急性脑白质病变的形成之间的相关性揭示了使用血清NfL作为脑损伤和持续的疾病活动总体后果的一种非侵入性生物学标志物。
2月份 The Lancet Neurology杂志上的一篇来信中两个病例首次确定，多发性硬化患者在阿仑单抗治疗后会出现CNS[中枢神经系统]炎症严重加剧。
两名患者在血浆除去法和B细胞耗尽抗体利妥昔单抗治疗后出现显著改善。
这些患者的炎症加剧与阿仑单抗治疗后B-细胞再增殖和外周扩张出现的时间范围一致。因此，这些患者治疗后出现的症状是否是由于多发性硬化恶化或进展为进展型CNS介导的自身免疫疾病所致尚不确定。
通过全基因组分析评估也没有发现罕见基因或感染诱因，表明可能需要进一步的分析。阿仑单抗治疗后的显著复发应通过MRI及时评估是否存在环形-强化病灶。之后再进行特定的挽救治疗包括血浆置换和连续不断的B细胞耗尽以防止不可逆的残疾。
第一位患者为41岁男性，于2004年诊断为MS。在接下来的10年中尽管接受许多不同的免疫调节治疗，但患者仍有几次复发且表现为持续的MRI活动。2015年7月接受首个疗程的阿仑单抗治疗，但2015年12月份这名患者出现严重构音障碍、显著的认知症状、失用症和左侧为主的肢体瘫痪，且MRI显示20个新的对比增强T1病变，大多数为环形-增强病灶。该患者对类固醇无响应，但血浆除去法和一周的免疫吸附治疗后出现临床症状显著改善，且MRI病变恢复。随后患者接受利妥昔单抗治疗，结果对比增强病灶几乎消失，到2016年9月份患者症状近乎全无。
第二名患者为25岁女性，于2011年诊断为MS，自确诊后用过多种不同治疗方法，包括干扰素β-1a、那他珠单抗和芬戈莫德。由于疾病活动继续进展，患者于2014年12月份开启阿仑单抗治疗，在2015年7月出现腿部为主的肢体瘫痪。甲基强的松龙治疗改善了患者症状但不完全，于9月份又发生左侧偏身共济失调和偏侧感觉迟钝。患者接受更多的甲基强的松龙和血浆置换治疗，11月份症状复发，并以更高剂量的甲基强的松龙进行治疗。随后的MRI显示若干对比增强病灶，其中一些伴有环形-强化特征。患者症状和MRI检查均在利妥昔单抗治疗后得到改善。
【7】2016 欧洲多发性硬化专家建议：阿仑单抗的临床应用
阿仑单抗在欧盟被证实科用于复发缓解型多发性硬化通过临床和影像学表现定义的活动性病变。本文主要报告了欧洲多发性硬化专家关于阿仑单抗治疗的最佳实践，包括不良事件的管理和持续安全监测。（指南下载）
多发性硬化患者免疫细胞的行为与健康人的有所不同。瑞典林雪平大学（LinköpingUniversity）研究人员们利用这种差异来开发一种能够预测多发性硬化病情活动的方法。
这项新研究发表于科学期刊《细胞报告》（Cell Reports），描述了研究人员们如何寻找可以用于MS的生物标志物。生物标志物是人体内天然存在并能够被测量的物质。例如血液，它反映了体内的状况。生物标志物可以被用于医疗来追踪疾病的发展并衡量治疗的效果。研究人员们比较了来自MS患者和健康对照者的免疫细胞，并发现了两者细胞机能方面的重要差异。他们研究了大量蛋白质如何彼此相互作用，并且采用新的生物信息学方法来找到那些在MS中有高度显著意义的蛋白质。
“我们已经能够研究患者免疫细胞中的细微改变，并能够识别重要的蛋白质。这使得我们找到了一个能够预测疾病将在患者中如何发展的生物标志物”生物信息学专家Mika Gustafsson说道。Mika Gustafsson和JanErnerudh教授共同领导了这项研究。
研究人员们识别的生物标志物是一个四种蛋白质的组合，这些蛋白质的浓度可以在脑脊液中测量。在这项研究中，借助这种生物标志物，研究人员预测哪些MS患者将在两年后进入疾病活动期成了可能。这种新方法还能够预测一种常用MS药物在一小群患者中的有效性。
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