Science Bulletin 北京大学郑乐民教授团队发现抗菌剂三氯卡班促进心肌肥大

心力衰竭是各种心血管疾病的终末期，通常表现为病理性心肌肥厚。迄今为止，心力衰竭的发病机制尚未完全明了。心血管疾病的全球负担和流行病学证据表明，除了传统的遗传和高血压等风险因素外，接触外源性环境污染物是一种新的风险因素。近年来，抗菌药物的使用增加，导致这些物质更多地暴露于人类，引发了对人类和环境健康的潜在风险的担忧。环境污染是心血管疾病如心力衰竭等重要但常被忽视的风险因素。三氯卡班(3,4,4′-trichlorocarbanilide, TCC)是一种用于个人护理产品如抗菌肥皂、洗涤剂、牙膏和化妆品的广谱抗菌剂。由于使用广泛，TCC被发现存在于大气、土壤和沉积物中，已成为全球十大最常见的水污染物之一。虽然美国食品药物管理局(FDA)于2016年禁止了TCC在非处方洗手产品中的使用，但在我国以及一些发展中国家仍在大量使用含有TCC的产品，每年的年产量甚至高达上千吨。特别是在COVID-19大流行后的时代，抗菌剂如三氯生(TCS)和TCC在环境中的水平已达到令人担忧的程度。2014年，武汉东湖表面水中TCS的最高浓度为6.5ng/L。而在2020年冬季，COVID-19爆发后，其浓度达到了466ng/L。由于其高亲脂性和缓慢的环境降解率，TCC可以在环境中积累并被生物体吸收。最近，一项流行病学调查显示人类接触抗菌剂TCC与冠心病之间具有相关性。一项小鼠动物研究也表明，TCC对心脏具有毒性。然而，TCC环境暴露对人类心血管健康的确切影响及其潜在机制尚不清楚。

2024年11月27日，北京大学心血管所郑乐民团队在Science Bulletin发表了题为“Human cardiac organoid model reveals antibacterial triclocarban promotes myocardial hypertrophy by interfering with endothelial cell metabolism”的论文。利用人来源多能干细胞诱导的心脏类器官模型，研究团队发现抗菌剂三氯卡班能够诱导类器官发生心肌肥厚，这与心脏类器官中内皮细胞氨基酸代谢的重编程和亚硝化应激密切相关。

为了更好地模拟人心脏的病理生理复杂性并减少对动物实验的依赖，研究团队使用人诱导多能干细胞(hiPSCs)来源的人心脏类器官(hCOs)作为研究模型，以探索TCC在环境相关剂量(1, 2, 5 μmol/L)下的暴露效果和机制。经过验证，hCOs能够紧密模拟人类胎儿心脏发育并产生主要心脏细胞谱系，适用于心脏疾病模型。通过培养基上清中乳酸脱氢酶(LDH)检测、类器官消化解离心肌细胞免疫染色、心肌利尿钠肽(ANP)、脑利尿钠肽(BNP)表达水平检测，发现1和2 μmol/L TCC暴露导致心脏器官样心肌肥厚，但对心率没有显著影响，而5 μmol/L TCC的暴露表现出更强的心脏毒性。转录组学分析表明，心脏类器官中发生氨基酸代谢的重编程。进一步通过¹H NMR非靶向代谢组学和LC-MS靶向代谢组学检测，证实TCC暴露影响心脏类器官中的氨基酸代谢，尤其是精氨酸代谢途径，甲基化精氨酸的下游代谢物二甲基胺(DMA)和非对称二甲基精氨酸(ADMA)水平显著增加。

由于心肌细胞和内皮细胞是心脏类器官中最丰富的两种细胞类型，基于上述转录组和代谢组结果，作者分别验证了TCC对心肌细胞和内皮细胞的影响，发现氨基酸代谢的改变在内皮细胞中更显著。单独用TCC处理心肌细胞并未导致细胞活力或BNP水平的变化。然而，TCC处理后内皮细胞的上清液导致心肌细胞中BNP水平升高。当心肌细胞与内皮细胞共培养时，TCC处理后BNP也升高。鉴于ADMA是TCC处理后心脏类器官的主要改变代谢物，使用ADMA处理心肌细胞和心脏类器官均能导致心肌肥大。这表明TCC可能通过内皮细胞代谢改变引起了心肌细胞反应，ADMA可能是内皮细胞与心肌细胞之间通讯中的代谢物之一。精氨酸在一氧化氮合成中发挥重要作用，与内皮细胞功能密切相关。进一步实验发现，TCC暴露导致氧化应激和HUVECs中促炎介质iNOS的高表达，从而驱动总蛋白亚硝基化，进而影响内皮功能。

总结来说，研究发现环境污染物抗菌剂TCC可诱导心脏类器官的肥大和代谢重塑，并证实了内皮细胞代谢在病理性心脏肥大中的早期促进作用，诱导内皮代谢变化的剂量先于心肌损伤。从机制上讲，TCC暴露通过改变心脏类器官内皮细胞中的精氨酸代谢干扰NO平衡。随着剂量的增加，ROS的产生和iNOS的激活导致内皮细胞中的亚硝基应激和炎症，引起内皮功能障碍，最终促进心脏类器官心肌肥大。这些结果表明，内皮细胞精氨酸代谢途径和亚硝基应激可能成为心肌肥大的新治疗靶点。

山东第二医科大学杨娜娜教授、北京大学基础医学院陈嘉洪、朱玉洁为文章的共同第一作者，北京大学心血管研究所郑乐民教授、董满园博士为该论文的共同通讯作者。该项研究受到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金、北京市自然科学基金、中国博士后科学基金等多个项目的资助。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.scib.2024.11.037