盘点：近期前列腺疾病相关研究
2018-10-28 AlexYang MedSci原创
前列腺是男性生殖器附属腺中最大的实质性器官。由前列腺组织和肌组织构成。前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌（腺泡腺癌）、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。梅斯医学小编整理了近期前列腺癌的研究进展，与大家一起分享学习！【1
前列腺是男性生殖器附属腺中最大的实质性器官。由前列腺组织和肌组织构成。前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌（腺泡腺癌）、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。梅斯医学小编整理了近期前列腺癌的研究进展，与大家一起分享学习！
维生素C是一种还原物质和自由基清除物质，在细胞内的质膜上具有抗氧化作用。基于这些特性，相关研究人员调查了维生素C在癌症发生率上的影响。但是基于大群体的与前列腺癌相关的研究很少，并且证据显示倾向于认为维生素C与前列腺癌没有相关性。尽管如此，许多之前的研究忽视了前列腺癌的恶化，以及筛选和组织检测，这也导致了倾向性相关性的存在。
最近，有研究人员在加拿大蒙特利尔进行了基于大群体的研究。研究发现，日常摄入维生素C（OR for upper vs. lower tertile： 0.95， 95%CI 0.77， 1.18）、日常维生素C的补充或者多重维生素的补充（OR 0.90， 95%CI 0.76-1.05）与总的前列腺癌之间没有相关性。研究人员的分析考虑了疾病的恶化和参与者最近经历PSA筛选的限制，因此限制了非案例中未诊断癌症的可能性，且产生了与主要分析一致的研究结果。
晚期前列腺癌中AR的激活和转录重组总是与2个肿瘤抑制因子，INPP4B和PTEN的功能丧失同时发生，上述2个肿瘤抑制因子在人类和小鼠前列腺上皮中高表达。虽然AR信号通过PTEN的调控已经被多个研究组阐释，但是否INPP4B功能的丧失影响AR的活性仍旧不清楚。
最近，有研究人员利用前列腺癌细胞系，展示了INPP4B能够调控AR转录活性和致瘤信号途径Akt和PKC。在前列腺癌患者群体中基因表达的分析表明了INPP4B的表达与AR mRNA水平和AR转录输出呈现负相关关系。研究人员通过使用Inpp4b-/-小鼠模型，阐释了INPP4B能够抑制Akt和PKC信号途径，并且在正常小鼠前列腺中调控AR转录活性。明显的是，PTEN蛋白水平和S380磷酸化水平在Inpp4b-/-和WT雄性小鼠中相同，表明了观察到的变化是由INPP4B功能的丧失引起。
最后，研究人员指出，他们的数据表明了INPP4B在正常前列腺中能够调节AR的活性，其功能的丧失在前列腺癌中能够导致AR依赖的转录。
阐释雄激素受体（AR）活性增加和随后恶性前列腺癌（PrCa）发展的潜在的机制在发展新的理论方面是非常关键的。
最近，有研究人员利用系统生物学的方法，分析了AR调控的蛋白组，并鉴定了一个新的AR调控的蛋白-PDZ结合激酶（PBK），该蛋白能够在PrCa中调节全程AR和AR变异体的活性。PBK在恶性PrCa中的过表达与早期生化复发和不良临床结果相关。除了碳末端配体结合区域，PBK还可以与AR的氮末端反式激活结构域互作来使其稳定，进一步引起AR蛋白在PrCa中表达的增加。转录组测序阐释了PBK是AR信号的一个调控因子，并且在肿瘤入侵和转移中具有重要的作用。PBK的抑制能够减少PrCa细胞系和体外培养临床活检样本的生长。
最后，研究人员指出，他们阐释了AR和PBK之间的一个新的相互作用，该作用能够导致AR和ARVs表达的增加，从而引起AR调控的PrCa的生长和恶化。他们的研究结果在开发PBK抑制剂从而对PrCa进行治疗上是有意义的。
活性基质是一种组织特性，通常在前列腺癌的肿瘤微环境中观察到，并且与恶性肿瘤相关。最近，有研究人员在完全相同的前列腺癌组织样本中，检测了活性氧基质包含物中差异表达的基因和代谢物质。
研究人员利用组织病理学评估了来自43名前列腺切除术后患者的108份冷冻的前列腺癌样本活性氧基质。研究人员在部分样本中利用高分辨率魔角旋转磁共振光谱（HR-MAS MRS）he RNA芯片分别分析了代谢物（n=85）和转录组变异（n=78）情况。研究人员根据不少于5年的跟踪调查结果评估了无复发生存（n=38），并利用生化复发（BCR）作为终点，并利用多元代谢组学和基因表达分析比较了低（不大于15%）和高活性基质（不小于16%）包含物。研究发现，在前列腺癌患者的患者中，高活性基质包含物与BCR相关（Cox风险比例分析，p=0.013）；且在考虑到等级组影响时结论一致。在具有高活性基质包含物中，与免疫功能和细胞外基质（ECM）重建有关的代谢物和基因均显著上调。
最后，研究人员指出，考虑到免疫机制和前列腺癌中的ECM，这些发现的进一步确定对阐释新的生物标记和药物靶标是重要的。另外，高活性基质分级与BCR有关，该事实进一步支持了组织病理学检查在临床整合中的必要性。
抗血管生成和免疫调节药物最近的发展表明了肿瘤微环境（TME）在癌症研究中越来越重要。
最近，有研究人员通过比较不同GS组中类固醇激素受体的组织表达情况、癌症激活成纤维细胞（CAF）标记和血管密度情况，调查了格林森评分（GS）与TME之间的相关性。匹配的患者群体组成了不同的GS分组（6-7-8）。研究人员利用6个样本/患者的组织芯片进行免疫组化染色。研究人员对染色的片子进行数字化，并对基质和上皮进行选择性的标注，还对所有选择的区域标记的表达进行定量的分析。研究发现，与低GS前列腺癌和配对的前列腺癌非肿瘤组织相比，一些激素诱导的受体的表达在基质中减少，CAF表型和血管密度在高GS前列腺癌中均增加。
最后，研究人员指出，他们的研究阐释了前列腺癌分化和TME组分之间的复杂联系，表明了不同的GS与TME中不同的作用靶标相关。标准化的数字成像分析工具的使用产生了大量的可重复的定量数据，与经典的半定量和依赖观察的免疫组化相比，是一种新的和有效信息更多的技术。
格林森评分6（GS6）前列腺癌男性中，那些最初通过积极监控（AS）来进行治疗的多达一半的患者都需要确定性的治疗，通常是由于跟踪调查期间肿瘤等级的重新界定。最近，有研究人员调查了患有GS6癌症且进行AS的男性患者，活检时的PTEN状态和随后的临床病理结果。
研究人员在约翰·霍普金斯AS群体中进行了案例-对照研究，这些患者诊断的活检组织可以用于免疫组化（IHC）染色，并在所有的患者中，利用遗传学确定的方法对IHC进行了PTEN评估。研究发现，在67名具有充足的组织案例中，31名男性经历了早期的重鉴定，36名男性经历了极端的重新鉴定。研究人员利用案例与65名对照进行了比较，从而用于评估。在起始的前列腺癌活检中，与对照相比，案例男性年纪更大（平均年龄67 vs. 65， p=0.024），并且满足低风险标准的可能性更小（64 vs 79%， p=0.042）。尽管不显著，PTEN的缺失在65名对照中的1名（1.5%）中观察到，而在案例中为67名中具有6个（9%）（p=0.062）。
最后，研究人员指出，PTEN功能丧失在所召集的AS GS6前列腺癌患者中是罕见的。尽管如此，PTEN功能丧失在经历早期或者极端重新鉴定倾向更高等级的患者中要比对照更高。在更大的群体中的进一步研究可能会更高的阐释PTEN在AS患者选择中的作用。
氟喹诺酮(FQ)抗性直肠穹窿菌群与经历经直肠超声引导的前列腺穿刺活检（TRUS-PNB）的男性的感染性并发症相关。最近，有研究人员确定了能够预测FQ抗性直肠培养物的患者因素，这些患者经历了直肠超声引导的前列腺穿刺活检。
研究发现，在分析的6179个直肠拭子中，4842（78%）名为FQ敏感性，1337名（22%）为FQ抗性。在单变量分析中，年龄的增加、优先TRUS-PNB、获得的更高的活检核心数目、糖尿病和过去6个月内抗菌剂使用和非白种人均是FQ抗性的预测因子（所有P<0.05）。那些具有FQ抗性的男性更可能具有TRUS-PNB良性病变（P=0.004）。在多变量分析中，患者年龄的增加（OR=1.01/年 [1.00-1.02]）、过去6个月内抗菌剂的使用（OR=2.85[2.18-3.72]）、非裔美国人（OR=1.99 [1.66-2.37]）、亚洲人（OR=3.39 [2.63-4.37]）和西班牙（OR=2.10 [1.72-2.55]）种族均与FQ抗性直肠培养物独立相关。另外，总的感染比例为1.1%（56/5214），脓毒症率为0.46%（24/5214）。在FQ抗性组中，感染率为3.9%（43/1107）；而FQ敏感组为0.3%（13/4107）（P<0.001）。
最后，研究人员指出，年龄的增加、抗菌剂的使用和非白种人是FQ抗性的独立预测因子。由于FQ抗性与感染的并发症相关，理解潜在的风险因子有助于感染控制的探索。
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