IL-6翻译是人细胞因子释放综合征的治疗靶点

研究背景

在治疗血液系统恶性肿瘤方面，CAR-T细胞疗法近年来取得了显著的进展。然而，CAR-T疗法常常伴随严重的副作用，特别是细胞因子释放综合征（CRS）。CRS的发生标志之一是免疫细胞过度活化引起的细胞因子水平升高，其中单核细胞和巨噬细胞被认为是CRS中关键的白介素6（IL-6）来源。

目前，对于CRS的治疗主要包括抗炎药物如托珠单抗和皮质类固醇。然而，这些治疗方法主要基于经验性应用，且CRS中单核细胞和巨噬细胞异常活化的分子机制尚未明确阐释。此外，目前常用的抗炎药物主要通过抑制促炎介质的转录或拮抗关键细胞因子的活性来发挥作用，而蛋白质的翻译是少有被认为作为炎症性疾病潜在治疗靶点的关键步骤。

美托洛尔是一种β1肾上腺素受体阻滞剂，通过与β1肾上腺素受体及其内源性配体儿茶酚胺竞争性结合来发挥药理学作用。之前的临床观察结果表明，美托洛尔对改善CAR-T诱导的CRS有益。本研究在临床观察之后，进一步利用患者样本和人类原代细胞进行机制研究，发现美托洛尔通过增强人类单核细胞中IL-6蛋白质翻译的分子抑制来缓解CRS。

研究方法和结果

为了验证美托洛尔在缓解CAR-T引发的CRS中的作用并探索其潜在的作用机制，研究团队利用全人源的实验材料建立了体外实验体系进行进一步研究。研究结果显示，美托洛尔对CAR-T细胞疗法引发的IL-6产生具有抑制作用，而这种抑制作用发生在蛋白质水平而非已经广泛研究的mRNA水平。

通过核糖体组学分析，研究团队绘制了CRS发生中人类原代单核细胞和巨噬细胞的翻译图谱，并结合一系列体外实验发现，美托洛尔能够通过增强真核翻译延伸因子eEF2K-eEF2信号通路的分子抑制来抑制IL-6的翻译延伸效率，从而减少IL-6蛋白质的产生（见图1）。

图1  美托洛尔抑制CRS发生中IL-6蛋白质翻译

随后，研究团队进行了一项开放标签、单臂1/2期临床试验（NCT04082910），以评估美托洛尔在治疗CAR-T细胞疗法引发的CRS中的安全性和有效性。通过结合临床试验结果和临床样本的单细胞测序，研究团队发现美托洛尔干预治疗在患者中表现出良好的安全性，不会损害患者正常的心血管功能和CAR-T细胞疗法的抗肿瘤效果。此外，美托洛尔还能显著缓解CAR-T引发的轻度CRS，降低CRS的临床等级，减少重度CRS的发生，并减少重度CRS治疗中抗体类和激素类药物的使用。这为联合治疗重度CRS提供了早期的提示性医学证据（图2）。

图2 美托洛尔在临床上缓解CAR-T引发的CRS

研究结论

该研究发现并证明了美托洛尔作为一种广泛应用于心血管疾病的药物，在缓解CAR-T细胞疗法引发的CRS方面具有潜力。研究揭示了美托洛尔通过抑制单核细胞和巨噬细胞中IL-6的蛋白质翻译延伸来发挥作用。这项研究首次揭示了蛋白质翻译作为控制CRS的治疗靶点的可能性，并深入阐明了美托洛尔抑制IL-6翻译的分子机制。

随后，通过临床试验，对美托洛尔治疗CAR-T细胞疗法引发的CRS的安全性和有效性进行了评估。这项研究的机制研究为开发新的抗炎治疗方案提供了思路，并通过成功的临床验证，首次开拓了靶向蛋白质翻译作为控制炎症性疾病的潜在方法之一。

参考文献

[1] Yang YZ, Zhang YJ, Xing XY, et al. IL-6 translation is a therapeutic target of human cytokine release syndrome. J Exp Med. 2023, 220(11):e20230577.