Immunity：上海交通大学沈蕾团队发现胰岛素抵抗的调控新机制

脂肪组织2组先天淋巴样细胞(ILC2s)通过维持2型免疫和促进脂肪转化来帮助维持代谢稳态。尽管ILC2的损伤有助于肥胖相关的胰岛素抵抗，但其潜在机制尚未阐明。

2024年5月20日，上海交通大学沈蕾团队在Immunity 在线发表题为“Metabolic regulator LKB1 controls adipose tissue ILC2 PD-1 expression and mitochondrial homeostasis to prevent insulin resistance”的研究论文，该研究发现代谢调节因子LKB1控制脂肪组织ILC2 PD-1表达和线粒体稳态以预防胰岛素抵抗。

该研究发现肥胖小鼠和人类中的ILC2s表现出肝激酶B1 (LKB1)激活受损。LKB1基因消融破坏ILC2线粒体代谢，抑制ILC2反应，导致胰岛素抵抗加剧。从机制上讲，LKB1缺乏通过激活NFAT诱导PD-1异常表达，NFAT通过抑制Bcl-xL表达而增强有丝分裂。阻断PD-1可恢复小鼠ILC2s的正常功能，逆转肥胖诱导的胰岛素抵抗。总的来说，这些数据表明LKB1-PD-1轴是治疗代谢性疾病的一个有希望的治疗靶点。

肥胖与许多并发症有关，如胰岛素抵抗，这通常发生在2型糖尿病(T2D)之前。虽然多种环境和遗传因素有助于肥胖诱导的胰岛素抵抗的发展，但脂肪组织的轻度慢性炎症被认为是一个主要的决定因素。新的研究表明，先天性和适应性免疫细胞，包括巨噬细胞、粒细胞和淋巴细胞，在肥胖中介导脂肪组织炎症并调节代谢稳态。

2型先天淋巴样细胞(ILC2s)，具有GATA结合蛋白3 (GATA3)的表达和2型细胞因子、白细胞介素(IL)-5和IL-13的产生，是组织常驻淋巴细胞，富集于肠、肺和皮肤等屏障表面。在白色脂肪组织中也发现了 ILC2s，它们在维持脂肪组织稳态中起重要作用。它们通过募集嗜酸性粒细胞和通过产生IL-4、IL-5和IL-13细胞因子激活可选活化的巨噬细胞(M2)来维持2型免疫。此外，ILC2s通过释放蛋氨酸-脑啡肽或IL-4/IL-13来促进脂肪组织代谢，从而增加脂肪细胞中解偶联蛋白1 (UCP1)的表达，从而控制脂肪组织代谢。在肥胖期间，人类和小鼠的ILC2室被破坏，主要表现为脂肪组织中ILC2s的频率降低和IL-5和IL-13的产生减少。然而，这种破坏背后的机制在很大程度上仍然是未知的。

机理模式图（图源自Immunity ）

通过RNA测序(RNA-seq)分析，发现来自高脂饮食(HFD)的脂肪组织ILC2s诱导肥胖小鼠表现出肝激酶B1 (LKB1)的表达降低，LKB1是细胞代谢的关键调节因子。LKB1可以通过代谢编程调节多种免疫细胞的功能，包括Th17细胞、Treg细胞、树突状细胞(DCs)、和造血干细胞。

该研究发现ILC2s利用LKB1信号来维持线粒体适应度和效应功能。通过抑制2型细胞因子的产生和细胞存活，特异性地消融ILC2s中的LKB1导致胰岛素抵抗。LKB1缺乏通过活性氧(ROS)-NFAT途径诱导ILC2s上PD-1的异常表达，通过抑制Bcl-xL的表达来增强线粒体自噬。PD-1阻断可以恢复肥胖小鼠和人体内ILC2s的正常功能。这些发现表明，靶向LKB1-PD-1轴可能是逆转肥胖相关代谢疾病的有效治疗方法。

原文链接：

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(24)00229-2