Science：老年性痴呆的发生可能在淀粉样斑块沉积之前
2016-04-01 MedSci MedSci原创
波士顿儿童医院F.M. Kirby Neurobiology Center的研究人员揭示了在老年性痴呆（阿尔茨海默氏症）早期突触丧失的机制，证实这一过程起始并有可能终止于大脑中累积淀粉样斑块之前。这项发表在3月31日《科学》（Science）杂志上的研究，指出了一些在阿尔茨海默氏症早期保护认知功能的新治疗靶点。 在波士顿儿童医院F.M. Kirby神经生物学中心Beth Stevens博士和
波士顿儿童医院F.M. Kirby Neurobiology Center的研究人员揭示了在老年性痴呆（阿尔茨海默氏症）早期突触丧失的机制，证实这一过程起始并有可能终止于大脑中累积淀粉样斑块之前。这项发表在3月31日《科学》（Science）杂志上的研究，指出了一些在阿尔茨海默氏症早期保护认知功能的新治疗靶点。
在波士顿儿童医院F.M. Kirby神经生物学中心Beth Stevens博士和Soyon Hong博士的领导下，研究人员在多个阿尔茨海默氏症小鼠模型中证实，与健康发育大脑中“修剪”多余突触相似的一些机制在生命后期错误地激活。通过阻断这些机制，他们能够减少小鼠的突触损失。
(A) Super-resolution SIM images of synaptophysin (green)- and PSD95 (red)-immunoreactive puncta in stratum radiatum of 3 mo J20 or WT hippocampus (CA1). Quantification of synaptic puncta or their apposition using Imaris indicates selective loss of PSD95 in J20 hippocampus as compared to their WT littermate controls. See fig. S1. (B) Region-specific upregulation of C1q (green) in 1 mo J20; DG=dentate gyrus, FC=frontal cortex, STR=striatum, CRB=cerebellum. See fig. S2. (C) Orthogonal view of SIM image showing colocalization of C1q (green) and PSD95 (red). (D) Higher % PSD95 colocalized with C1q in 1 mo J20 dentate gyrus vs. WT. (E) Compound E reduces deposited soluble Aβ (red) and C1q (green) in 1 mo J20 dentate gyrus, with minimal effect on C1q levels in WT mice. Scale bar = 2 (A, C and D) or 10 (B and E) μm. Means ± SEM; n = 3-4 mice per genotype or per treatment group per genotype. *P < 0.05 or ***P < 0.001 using two-way ANOVA followed by Bonferroni posttest (A and B), two-tailed one-sample t-test (D) or two-tailed unpaired t-test (E).
目前，有5种药物获得批准用于治疗阿尔茨海默氏症，但这些药物只能暂时性地提高认知能力，不能解决阿尔茨海默氏症认知功能障碍的根源。许多在产品线上的新型药物力图清除大脑中的淀粉样斑块沉积物或减少炎症，但来自波士顿儿童医院的新研究表明，可以在发生这些病理变化之前更早地靶向阿尔茨海默氏症。
研究的资深作者、波士顿儿童中心神经病学系副教授Stevens说：“突触丧失与认知能力下降强相关。我们试图回到刚刚开始之时，看看突触丧失是如何起始的。”
年轻的大脑透露老年的秘密
Stevens、Hong和同事们通过不同寻常的镜头：婴儿与儿童期的正常脑发育研究了阿尔茨海默氏症——一种衰老疾病。通过多年的研究，Stevens实验室证实正常发育大脑通过一个过程“修剪”了当它们构建自己的回路时不需要的突触。
Stevens说：“了解正常发育过程深入地为我们提供了一些新的见解：该如何来保护阿尔茨海默氏症及其他一系列疾病中的突触。”Stevens指出，突触丧失还发生于额颞痴呆、亨廷顿氏病、精神分裂症、青光眼和其他疾病中。
在阿尔茨海默氏症小鼠模型中，该研究小组证实突触丧失需要激活一种叫做C1q的蛋白，C1q负责给清除的突触“打上标记”。大脑中的小神经胶质细胞随后会“吃掉”这些突触，这与正常大脑发育过程中发生的情况相似。在小鼠中，在可以观察到淀粉样蛋白斑沉积物之前，易受损伤的突触周围C1q变得更为丰富。
补体，小神经胶质细胞和β-淀粉样蛋白
与Brigham妇女医院的共同作者Dennis Selkoe博士一起，研究人员还发现β-淀粉样蛋白、C1q和小神经胶质细胞一起发挥作用，导致了阿尔茨海默氏症早期突触丧失。已知低聚物形式的β淀粉样蛋白在形成斑块沉积物之前对突触有毒性作用，但该研究表明C1q是这一效应的必要条件。反之亦然：只有当存在低聚物β淀粉样蛋白小神经胶质细胞才会吞食突触。
治疗潜力
当Stevens和同事们阻断C1q、下游蛋白C3，或小神经胶质细胞上的C3受体时，不会发生突触丧失。
论文的第一作者Hong 说：“小神经胶质细胞和补体已知参与了阿尔茨海默氏症，但它们很大程度上被视作为是与斑块相关神经炎症有关联的继发事件。神经炎症是阿尔茨海默氏症进展阶段一个显著的特征。我们的研究挑战了这一观点，提供了证据证明在疾病过程的更早期有补体和小神经胶质细胞参与其中，此时突触易受损伤，有可能可以靶向它们来保护突触健康。”
Stevens和Hong利用一种叫做ANX-005的人类抗体阻断了C1q。ANX-005处于早期治疗开发阶段，并正进入临床。研究人员相信它有潜力在某一天用于各种神经退行性疾病中防止突触丧失。
Hong说：“这项研究强调了一件事：需要寻找突触丧失和功能障碍的生物标记物。和在癌症中一样，如果你在阿尔茨海默氏症后期治疗人们，有可能已经太晚了。”
原始出处：
Soyon Hong1, Victoria F. Beja-Glasser1,*, Bianca M. Nfonoyim1,*, Arnaud Frouin1, Shaomin Li2, Saranya Ramakrishnan1, Katherine M. Merry1, Qiaoqiao Shi2, Arnon Rosenthal3,4,5, Ben A. Barres6, Cynthia A. Lemere,2, Dennis J. Selkoe2,7, Beth Stevens Complement and microglia mediate early synapse loss in Alzheimer mouse models.Science 31 Mar 2016: DOI: 10.1126/science.aad8373
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#老年性痴呆#，有一种理论认为淀粉样斑块是人体为了阻止痴呆进展，被动性防御分泌出的物质，并不是老年性痴呆的病理！因此，针对淀粉样斑块的治疗几乎是无效的。
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