ACTA NEUROPATHOLOGICA：AMFR功能障碍导致人类常染色体隐性痉挛性截瘫，在临床前模型中可以进行他汀类药物治疗

遗传性痉挛性截瘫（HSP）是一组罕见的遗传性神经退行性或神经发育性疾病，主要表现为下肢痉挛和肌肉无力，是由于皮质脊髓束运动神经元功能障碍所致。

热休克蛋白分为纯热休克蛋白和复合热休克蛋白。前一种最常见的形式表现为孤立的锥体体征，如痉挛和反射亢进，可伴有括约肌功能障碍和深度感觉丧失，而后一种表现为额外的神经学特征，包括智力残疾、小脑功能障碍、癫痫发作、锥体外系体征、周围神经病变、脑成像异常和非神经学特征。

热休克蛋白的遗传格局是复杂的，目前已鉴定出80多种遗传热休克蛋白亚型，涉及所有已知的遗传模式。这些基因中的大多数编码参与细胞内运输、细胞器分布、轴突运输、髓鞘形成、线粒体功能和脂质代谢的蛋白质，这些过程中的功能障碍导致皮质脊髓束最长下行运动纤维的轴突变性，从而导致热休克。

全基因组测序鉴定出AMFR的双等位基因截断变异，编码固定在内质网（ER）膜上的RING-H2指E3泛素连接酶，这是在两个以前遗传上无法解释的热刺蛋白感染兄弟姐妹中发现的。下一代测序诊断，包括基因面板和全外显子组测序（WES），是诊断热休克的关键，但诊断率仅为30-60%，表明仍有未知的热休克原因被遗漏。导致新型热休克的新途径包括脂质代谢的改变。

随后，国际合作发现了其他具有类似双等位基因截断AMFR变异的热敏感蛋白感染个体，从而产生了来自8个无血缘关系的近亲家庭的20个个体。分离的变异表型主要为纯HSP，但也有复杂的HSP，包括整体发育迟缓、轻度智力残疾、运动功能障碍和进行性痉挛。

2023年4月29日发表在ACTA NEUROPATHOLOGICA上的文章，发现了自分泌运动因子受体（AMFR, 又名GP78）的双等位基因功能丧失，编码固定在ER膜的RING-H2指E3泛素连接酶，通过改变脂质代谢作为HSP的新原因。他汀类药物对这种代谢的调节导致斑马鱼表型的恢复，这可能表明这种新定义的遗传疾病的精准药物靶点。

20例HSP患者的纯合子AMFR功能缺失变异

使用患者来源的成纤维细胞、神经干细胞（NSCs）和体内斑马鱼模型来研究病理机制，包括初步的临床前治疗评估。AMFR的缺失会扰乱脂质稳态，导致NSCs和患者源性成纤维细胞中的脂滴积聚，而AMFR的重新表达会挽救成纤维细胞。

电镜显示无AMFR时内质网形态学改变。在amfra-/-斑马鱼幼虫中也发现了类似的结果，除了改变了触摸诱发的逃避反应和运动神经元分支缺陷，表型复制了患者中观察到的HSP。

有趣的是，FDA批准的他汀类药物可以改善amfra-/-斑马鱼幼虫的触摸诱发逃避反应和运动神经元分支缺陷，这表明潜在的治疗意义。遗传和功能研究发现AMFR中的双等位基因截断变异是一种新型常染色体隐性HSP的原因，通过改变脂质代谢，这可能潜在地使用精准药物和他汀类药物进行治疗调节。

尽管从人类遗传和斑马鱼研究中有大量证据表明AMFR功能障碍会导致热休克，但到目前为止，在AMFR敲除小鼠中还没有报道热休克的迹象。充分研究这些小鼠的运动、行为和运动神经元，物种特异性差异可能只导致小鼠的亚临床表型，但这些表型未被注意到或仅在衰老时变得明显，因为许多其他HSP小鼠模型也未能显示出严重异常。

有趣的是，与纯合子和野生型动物相比，肝脏特异性Amfr基因敲除小鼠的代谢参数和胆固醇生物合成基因表达表现为中等表型。这可能与我们在亲代成纤维细胞中的观察结果相似，它们也显示出中等大小的LD。由于杂合子携带者不受影响，这可能表明只有超过一定水平的脂质积累才会达到一个阈值，导致早发性神经病理学。可以考虑对杂合子个体进行长期随访，以发现衰老时加速神经变性的潜在迹象。

原始出处

Deng, R., Medico-Salsench, E., Nikoncuk, A. et al. AMFR dysfunction causes autosomal recessive spastic paraplegia in human that is amenable to statin treatment in a preclinical model. Acta Neuropathol (2023). https://doi.org/10.1007/s00401-023-02579-9