干货！薄型子宫内膜辅助治疗的研究进展！

薄型子宫内膜的定义目前尚无统一标准。根据2018年加拿大生殖与男科学会发布的薄型子宫内膜管理指南，辅助生殖中的薄型子宫内膜通常定义为子宫内膜厚度<7 mm或<8 mm，据此标准，薄型子宫内膜在辅助生殖中的发生率在1%-2.5%之间。

目前对于薄型子宫内膜的治疗尚缺乏统一标准，临床常见的干预手段为内分泌治疗，包括使用雌激素、促性腺激素释放激素激动剂等。除了传统的激素调节外，目前已发展出针对薄型子宫内膜的多种辅助治疗手段。

本文将重点介绍通过促进内膜再生、增加内膜血流灌注以改善薄型子宫内膜的辅助治疗手段，从而为临床医生更好地选择治疗方案提供参考依据和有价值的科研线索。

一、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗

G-CSF是一种造血生长因子，这种因子对包括子宫内膜在内的非造血细胞有积极作用。Gleicher等在2011年报道了一项前瞻性队列研究，使用G-CSF经阴道子宫内膜灌注以治疗薄型子宫内膜，结果显示4例之前对雌激素和血管扩张剂治疗耐药的患者在使用G-CSF子宫灌注后，子宫内膜成功增殖到至少7 mm，该结果提示宫内灌注G-CSF可能具有直接促进子宫内膜生长的作用。

Mao等评估了冻融胚胎移植（Frozen-thawed embryo transfer，FET）周期中宫腔内灌注G-CSF对薄型子宫内膜不孕女性的治疗效果，与对照组相比，G-CSF治疗可有效增加持续性薄型子宫内膜患者的子宫内膜厚度，进而提高临床妊娠率。

同样，一项系统综述回顾了2008—2018年发表的使用G-CSF治疗因薄型子宫内膜引起的胚胎反复种植失败患者的文献资料，该系统综述纳入了10项临床研究，其中8项研究显示患者子宫内膜厚度增加，G-CSF的使用对子宫内膜容受性和妊娠率的改善有积极影响。

在一项非随机干预临床试验中，Eftekhar等观察了子宫内灌注G-CSF治疗对于薄型子宫内膜（<7 mm）患者胚胎移植的影响，此项研究未显示宫内使用G-CSF可改善子宫内膜厚度，但G-CSF治疗具有提高FET周期中薄型子宫内膜不孕妇女临床妊娠率的潜力。

另一项研究纳入了行FET的156例薄型子宫内膜患者，结果提示薄型子宫内膜患者采用宫腔灌注G-CSF治疗能够增加子宫内膜厚度，有效提高临床妊娠率。

然而，也有研究团队得出了阴性结果。Lian等在一项回顾性队列研究中纳入了271例薄型子宫内膜不孕患者，G-CSF灌注治疗前后子宫内膜厚度并无显著差异，G-CSF组和对照组的胚胎植入率、HCG阳性率和临床妊娠率相似。该研究认为G-CSF有可能不能改善妊娠结局。

在另一项前瞻性研究中，Miralaei等纳入了20名符合条件的患者，发现经G-CSF灌注治疗后子宫内膜厚度变化显著（P<0.001)，然而有9名患者的子宫内膜厚度未达到7 mm，因此胚胎移植被取消。

综上，虽然宫腔灌注G-CSF对患者子宫内膜厚度的增加具有潜在作用，但是胚胎移植失败率仍然较高。目前对于宫腔灌注G-CSF的作用缺乏大样本数据研究支持，另外在机制层面也缺乏明确的探索。

二、干细胞治疗

针对薄型子宫内膜的细胞治疗方法类型众多，干细胞治疗被认为是一种有效的治疗方法。与大多数治疗方法类似，干细胞治疗也可能伴随副作用。例如，在使用干细胞之前，如果从胚胎中获取干细胞，需要花费几个月的时间去培养；如果从成人躯体中提取干细胞，尤其是从骨髓中获取干细胞时，患者需要承受较大痛苦。此外，干细胞治疗也有可能导致一定比例的排斥反应。目前常用做治疗的干细胞包括间充质干细胞（Mesenchymal stem cells， MSCs）、骨髓源性干细胞（Bone marrow-derived stem cells，BMDSCs）、人羊膜上皮细胞（Human amniotic epithelial cells，hAECs）。

1. 间充质干细胞(MSCs)：MSCs是一种成体干细胞，可从多种组织中获得，包括骨髓、脐带、月经血、子宫内膜组织、脂肪组织等。骨髓MSCs在同种异体移植后发挥的保护作用已在几种损伤模型中被报道，如受损的神经、心肌、肝脏、软骨和骨组织等。

MSCs在治疗薄型子宫内膜的效果方面也得到了一些研究的肯定。Jing等探讨了骨髓MSCs治疗是否能够促进子宫内膜的再生、提高子宫内膜容受性，他们实施了一项随机对照动物研究，通过大鼠尾静脉注射进行骨髓MSCs移植，结果显示，与对照组相比，实验组的大鼠子宫内膜明显增厚，细胞角蛋白、波形蛋白、整合素αvβ3和白血病抑制因子的表达明显增强。

Zhang等开展的小样本研究通过自身对照评估了MSCs移植对因薄型子宫内膜（＜5.5 mm）取消FET周期患者的疗效，16例患者完成研究，平均子宫内膜厚度从(4.08±0.26) mm增加到(5.87±0.77) mm(P<0.001)，且免疫组织化学分析显示微血管密度增加，Ki67、雌激素受体α和孕激素受体的表达上调，表明子宫内膜血管生成、增殖和对激素的反应有所改善。

以上研究结果提示，MSCs治疗薄型子宫内膜可能有效。然而目前多以动物实验为主，仍缺乏可靠的人体试验数据支撑，关于其疗效还需要进一步探究。

2. 骨髓源性干细胞(BMDSCs)：BMDSCs能够行进至远处器官，修复和再生组织。Alawadhi等报道了薄型子宫内膜模型小鼠接受BMDSCs移植后的妊娠结局，研究结果表明，BMDSCs移植后第3个周期，接受BMDSCs移植的10只小鼠有9只成功受孕，而未移植BMDSCs的空白对照组中仅有3只小鼠受孕（P=0.022 5）。结果提示BMDSCs在子宫内膜的再生中起着功能作用。

与MSCs相关研究类似，目前BMDSCs移植多处于动物试验阶段，到临床应用还需要经过更多的机制探讨和验证。

3. 人羊膜上皮细胞(hAECs)：hAECs是从羊膜中分离出来的，羊膜与羊水接触，是最接近胎儿的一层组织。许多研究报道了hAECs对获得性免疫细胞和先天免疫细胞的免疫调节作用。

Zhou等研究发现，hAECs能够增加宫腔粘连模型中血管内皮生长因子的表达，这提示hAECs具有促进损伤的子宫内膜血管生成的潜能。

一项研究将hAECs加载到胶原支架上，并在宫腔粘连分离后移植到子宫腔中，术后3个月患者的平均最大子宫内膜厚度增加、宫腔粘连评分较治疗前降低，组织学研究显示雌激素受体、波形蛋白和血管性血友病因子表达水平上调，这表明治疗后子宫内膜增殖、分化和新生血管形成有所改善。

另一项研究也得出了类似的结论，hAECs显著改善了宫腔粘连后的子宫结构：hAECs治疗后，子宫内膜增厚，子宫内膜腺体数量增多，纤维化减少，进而产生更多微血管；血管内皮生长因子、增殖细胞核抗原（Proliferating cell nuclear antigen，PCNA）和雌激素受体的表达水平在经过hAECs处理的子宫内膜中上调，表明血管生成和基质细胞增殖有所改善；hAECs治疗还改善了宫腔粘连小鼠的妊娠结局、妊娠率和胎儿数量。

总体来说，hAECs仍处于早期研究阶段，期待后续有更多机制的探讨和研究能证实其的有效性及安全性。

三、药物治疗

1.低剂量阿司匹林：阿司匹林在一些场合下也被用于辅助生殖和薄型子宫内膜的辅助治疗。早期一项小型、非盲的随机对照试验评估了其在薄型子宫内膜患者中的应用，该研究将28名接受供体卵母细胞的薄型子宫内膜（厚度<8 mm）患者随机分为阿司匹林组和不治疗组，两组间子宫内膜厚度、妊娠率和活产率均无显著差异（P>0.05）。

一项荟萃分析纳入了13项相关研究，结果提示低剂量阿司匹林对于改善血流及增加子宫内膜厚度并无确切疗效。目前可检索到的证据均不支持低剂量阿司匹林可以改善薄型子宫内膜患者的临床结局，因此，在临床工作中也应当谨慎用于该类患者的治疗。

2.枸橼酸西地那非：枸橼酸西地那非最早用于男性性功能障碍的治疗，目前应用拓宽到治疗薄型子宫内膜，其可能的机制为枸橼酸西地那非作用于子宫平滑肌使子宫动脉血流量增加，提升了内膜的血供，进而改善妊娠率。但一项针对80名患者的随机对照试验未能发现接受枸橼酸西地那非治疗者FET周期临床妊娠率方面的改善。

然而，另一项荟萃分析纳入了截止到2019年的9项关于枸橼酸西地那非治疗薄型子宫内膜患者的研究，共1452名患者纳入分析，结果提示接受枸橼酸西地那非治疗的患者子宫内膜厚度显著高于对照组，临床妊娠率也有显著提高。目前关于枸橼酸西地那非的应用效果有了一定的临床验证，但关于其在薄型子宫内膜患者的应用还需要更深入的机制研究。

四、针刺和物理疗法

1.针刺疗法：针刺疗法是传统中医学的重要组成部分，它通过对特定穴位进针施加机械刺激，进而调整机体功能。对于薄型子宫内膜，针刺疗法同样展现出了巨大的临床应用潜力。

在预移植阶段，行经皮穴位电刺激可以促进子宫内膜血管生成和基质细胞增殖相关因子的表达增加，从而使子宫内膜容受性明显改善；对其机制的研究显示，经皮穴位电刺激治疗后孕激素水平明显提升，整合素家族蛋白和白血病抑制因子表达明显增高，且与孕激素的升高呈正相关。

李玉将90例因不明原因子宫内膜生长不良而受孕失败的患者随机分为两组，试验组从月经第5天起使用经皮穴位电刺激进行干预，排卵后给予黄体酮支持，排卵后3 d行胚胎移植；对照组给予常规戊酸雌二醇和黄体酮支持。结果显示，试验组进行胚胎移植前子宫内膜厚度及内膜类型较对照组显著改善，试验组子宫内膜下血流参数中的阻力指数（RI）及波动指数显著低于对照组，且试验组临床妊娠率显著高于对照组（P<0.05）。

Jiang等开展的一项纳入739名接受体外受精和胚胎移植治疗患者的多中心、随机、对照临床试验，旨在评估经皮穴位电刺激的疗效。研究结果显示：电刺激组的临床妊娠率显著高于对照组(55.1% vs. 46.7%，P=0.03)，两组的胚胎着床率、生化妊娠率、活产率差异均无统计学意义（P>0.05）；亚组分析显示，在>35岁的女性中，电刺激组的临床妊娠率、胚胎着床率和活产率均显著高于对照组（P<0.05）；另外，在该研究中120名参与者进行了机制研究，与对照组相比，胚胎着床日电刺激组的子宫内膜胞饮突发育更好，子宫内膜整合素α1β1/αvβ3、白血病抑制因子和血清孕酮水平均升高。

孟庆宇等观察了电针联合骨髓MSCs注射对大鼠薄型子宫内膜雌、孕激素受体的影响，结果显示，与对照组比较，电针联合骨髓MSCs注射组的子宫系数及Ki67、雌激素受体、孕激素受体表达量均明显升高，并且这种效应比单独注射骨髓MSCs组效果更优。You等也得出了相似的结论，他们发现高频电针可有效改善子宫内膜容受性受损大鼠的囊胚着床量，可显著增加子宫内膜厚度。这种效应可能是通过增强大鼠体内的LIF/STAT3信号通路来实现的。

以上证据显示，针刺疗法能促进子宫内膜生长、改善子宫内膜容受性，最终促进胚胎着床和临床妊娠，其效应可能在高龄患者中表现更为显著。

2.物理疗法：一些物理疗法包括脉冲电磁场和按摩也对改善子宫内膜容受性和增加子宫内膜厚度产生了积极影响。

Merhi等将经皮臭氧疗法与脉冲电磁场疗法相结合来治疗薄型子宫内膜患者，结果显示经皮臭氧疗法与脉冲电磁场疗法具有血管扩张、抗炎和抗氧化作用，成功地改善了入组患者的子宫内膜厚度，且三分之二的入组患者在单胚胎移植后成功妊娠。

Bodombossou-Djobo等研究了盆底神经肌肉电刺激疗法在改善子宫内膜厚度方面的效果，其中治疗组接受神经肌肉电刺激，对照组为空白对照，结果显示治疗组治疗前后子宫内膜平均厚度分别为5.60 mm和7.93 mm，对照组分别为5.50 mm和6.78 mm，治疗组治疗后的内膜厚度改善显著优于对照组(P=0.002)，神经肌肉电刺激治疗对薄型子宫内膜患者可能有效。

电超声技术是目前一种新型的物理治疗手段，其融合了经皮穴位电刺激技术、盆底神经肌肉电刺激技术和穴位超声技术（一种新型的针灸技术，使用超声模拟针灸，达到无创化的针灸效果）。

何莹等于2021年报道了对80例薄型子宫内膜不孕患者的研究结果，其中对照组40例患者采用戊酸雌二醇治疗，观察组40例在戊酸雌二醇治疗基础上联合电超声治疗。结果显示：两组患者的子宫内膜厚度、形态、容积均有改善，且观察组效果更为显著（P<0.05）；治疗后观察组子宫动脉RI及I型血流比例显著降低，Ⅲ型血流比例显著增加，子宫内膜及内膜下血管化指数（VI）、血流指数（FI）和血管化血流指数（VFI）均显著改善（P<0.001）；观察组临床妊娠率显著高于对照组（P<0.01）。

此外，有研究发现对盆底肌进行按摩也能够有效提高临床妊娠率，其机制是诱导肌肉收缩增加腹内压，加速盆腔血流、降低子宫动脉血流阻力而增加子宫内膜下血流和血流灌注，从而改善子宫内膜的厚度和结构，改善子宫和卵巢的活动功能和激素水平。

五、总结

鉴于子宫内膜在母体健康和生殖中的重要作用，保持其生理结构完整，消除其缺陷并在损伤后进行及时恢复是至关重要的。关于薄型子宫内膜的治疗，除了传统的使用激素进行调节外，还发展出了许多辅助治疗手段，如G-CSF治疗、干细胞治疗、药物治疗、针刺和物理疗法等。总体而言，一些新疗法包括G-CSF治疗和干细胞治疗相较于传统疗法具有许多优势。然而，这些新兴疗法仍有改进的空间，需要进行大量研究以最大限度地发挥这些疗法的潜力。最后，随着针刺疗法和物理疗法治疗薄型子宫内膜的可行性得到验证，这些疗法同样应该得到足够的重视。

文章来源：陶颖，邓群.薄型子宫内膜辅助治疗的研究进展[J].生殖医学杂志，2023,32(11):1771-1775.