综述：2022年欧洲克罗恩和结肠炎组织（ECCO）会议进展

中华炎性肠病杂志，2022年第6卷第2期

通信作者：曹倩，浙江大学医学院附属邵逸夫医院炎症性肠病中心

【编者按】

第十七届欧洲克罗恩和结肠炎组织（European Crohn′ s and Colitis Organisation,ECCO）年会于 2022 年 2 月 16—19 日在奥地利维也纳线下线上同步举行。此次会议的主题是“Navigating the Oceans of IBD”，包括了40篇口头报告、90篇数字口头报告、722篇壁报交流和 20篇护理报告。本文将通过 9个方面，梳理本次ECCO会议的最新进展。

一、流行病学：IBD发病率攀升，危险因素进一步明确

炎症性肠病（IBD）在欧洲各国的发病率和患病率均呈现上升趋势，多项研究显示克罗恩病（CD）儿童和青少年患者的发病率最高。一项长达 23年的丹麦 IBD流行病学的全国队列研究发现，CD 和溃疡性结肠炎（UC）的发病率分别增加 94.9% 和34.1%；CD各年龄组发病率均增加，其中 15 ~ 39岁年龄组发病率最高，且女性发病率高于男性；40岁以上人群的 UC 患病率增加最多。同时，儿童 IBD发病率也持续上升。

此外，本次会议也有报道 IBD危险因素的分析。在 174个新近发现的 IBD相关基因位点中，106个与 IBD相关，32个与 CD相关，36个与 UC相关；其中涉及单基因综合征的 6个相关基因包括 CARMIL2、DOCK8、G6PC3、HPS4、NCF1、和PIK3CD；多个新位点可通过改变附近基因表达而导致疾病发生。中重度银屑病患者发生 IBD的风险可能比之前报道更高，病态肥胖、减重手术以及抗生素的使用（尤其是氟喹诺酮类、硝基咪唑类和大环内酯类）也是风险因素。

二、基础研究：追根溯源，助力临床新突破

本次会议提出了一些关于IBD免疫发病机制的新思路及新靶点。例如，表达 NK细胞受体 NKG2D的 T细胞过继转移到Rag1-小鼠后具有较强的结肠炎致病性，T⁃bet是 NKG2D表达的转录激活因子；α4β7+CLA“+ 双嗜性”T细胞可能通过结合炎症部位血管内皮细胞上的选择素介导 IBD的肠道和皮肤炎症；微生物-宿主界面处的新型 IBD发病相关因子即有机阳离子转运蛋白（OCTN）⁃1可能通过介导细菌感知和细胞因子产生，参与 IBD发病，靶向 OCTN⁃1变异体可能为 IBD患者提供个性化治疗；Hedgehog 信号控制 Th17分化驱动肠道炎症，成为 IBD治疗的新靶点。大肠埃希菌 O83∶H1能够黏附和侵袭肠上皮细胞，在 CD患者的慢性炎症反应中发挥重要作用。而肠上皮屏障完整性在 IBD发病及黏膜愈合中具有关键意义。蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型 23（PTPN23）在调节表皮生长因子受体信号转导中起重要作用，其缺失导致上皮细胞过度增殖和致死性腹泻。

多项报道为IBD精准治疗提供了新依据。MAIT细胞减少、CD8 上皮内淋巴细胞升高、PBMCs 中趋化因子（CCL25）和促消退因子（膜联蛋白 A1）的表达与维得利珠单克隆抗体（VDZ）治疗反应相关；黏膜微生物群组成也可预测 IBD患者对英夫利西单克隆抗体（IFX）的反应。一项匈牙利的研究显示，体外培养 IBD患者结肠类器官至第 2代时仍可维持炎性特征，并对体外处理显示免疫应答，提示可利用患者来源的类器官预测治疗反应，以实现个体化精准医疗。

三、疾病预测：生物标记物与新技术引领潮流

在发现生物标记物的方法上，Chowers教授团队发现基线水平细胞骨架组构信号通路相关因子能预测 IBD患者对IFX治疗的应答情况，提出可通过以下方法来寻找生物标记物：（1）可通过对基线特征（转录组）的分析，来预测患者对某种治疗药物的反应，或确定不同亚类疾病。（2）通过寻找药物对某种信号通路相关分子表达的特定变化，设计有效的联合用药的方案，寻找耐药相关机制，并可结合相关结果，利用生物信息分析、统计学方法等预测患者对药物的治疗反应。

会议中强调药物清除率的重要性。IFX 和乌司奴单克隆抗体（UST）在诱导缓解早期的低药物清除率可预测较好的临床结局；与治疗药物监测（TDM）相比，对 UST药物清除率进行监测可以更好地预测第 24周的内镜应答。另一研究也得到类似结论，他们发现与药物谷浓度比较，药物清除率与 IFX 降级治疗（延长治疗间隔或减少剂量）后 IBD 的复发更相关。

多项研究针对等位基因 HLA⁃DQA1*05进行了报道。对76例生物制剂治疗的 IBD 患者进行回顾性研究，发现 HLA⁃DQA1*05等位基因阳性组和阴性组在治疗 6、12个月的坚持用药患者比例以及无激素缓解率差异均无显著统计学意义。但 HLADQA1*05等位基因阳性的 UC患者更易出现抗 IFX抗体（P = 0.02）。另一项研究提出，当启动主动 TDM 时，HLA⁃DQA1*05等位基因阳性并不是停药的高风险因素。

多项研究关注超声在疾病预测中的应用。例如 Madsen等利用国际肠道超声节段性活动指数（IBUS⁃SAS）标化超声下肠道活动情况，发现 IBUS⁃SAS 可以预测 CD 短期临床结局，并监测肠道对治疗的反应。另一项研究发现治疗第 6周超声下肠壁厚度与第 8 ~ 26周内镜下肠道黏膜愈合相关。

来自中国的研究团队中，钱家鸣教授团队和田丰教授团队则通过不同的机器学习方法构建模型，得出初诊时的UCEIS评分和治疗第 3天的 C⁃反应蛋白水平是 UC静脉激素依赖的预测因子。曹倩教授团队发现 L4b型是 CD不良预后的危险因素，而 L4a型并非危险因素，因此，提示 L4b型患者可能需要更早的生物制剂治疗。

四、生物制剂：百家争鸣，精彩纷呈

本次会议分享了 UST、VDZ等新型生物制剂的一些最新研究成果，也进行了不同种类的生物制剂疗效的比较，并探索了 guselkumab等尚未获批治疗 IBD生物制剂的研发进展。

一项研究比较 UST治疗 CD的两种不同治疗策略，即达标治疗（T2T）和标准治疗（standard of care，SoC）在改变 CD病程上的有效性，此 3b 期随机试验研究（STARDUST 研究）更新了 104周的研究结果。自第 48周起，T2T组中 CD相关住院和肠道损伤事件患者数较 SoC组更少，可能与第 48周更高的内镜应答比例相关。另外一项来自荷兰的多中心的前瞻性真实世界队列研究，探讨 TDM对 UST治疗的价值，发现在第 8周的血药浓度≥5.9 μg/ml与第 12、24周更高的生化缓解率相关。一项研究探讨UST优化治疗CD的疗效，对于抗肿瘤坏死因子（TNF）⁃α制剂难治的 CD患者，UST优化给药（q4w）的患者较未优化治疗的患者达到无激素缓解的比例显著更高（87.5%比 68.8%），且未发现严重的药物相关不良反应。

会议还更新了 SEAVUE研究，即首个 UST与阿达木单克隆抗体（ADA）头对头研究的最新结果，在 bio⁃naïve患者中，总体而言，UST和 ADA均表现了高内镜应答、内镜缓解和深度缓解数据，在中重度分组下的数据和全组类似。但是在肛周克罗恩病（pfCD）亚组中，第 52 周活动性肛瘘患者使用UST 获得 53.8%（7 / 13）的完全瘘管愈合，而 ADA 组获得37.5%（6/16）的瘘管愈合。

VDZ治疗难治性儿童 IBD是安全有效的，第 14周时 CD的临床缓解与完全缓解率分别为 30%和 20%，UC患儿分别为 50%和 38%；且 VDZ作为一线治疗的临床缓解率（57%比34%，P = 0.019）和完全缓解率（49%比 23%，P = 0.004）均高于二线治疗。安全性上，58 例儿童患者 14 周内记录的 113 例不良事件里，28例可能与 VDZ相关，均为轻中度；18例严重不良事件，但只有 1例（头痛）被认为可能与VDZ相关。

会议还报道了 guselkumab 在治疗中重度活动性 CD（GALAXI研究）和中重度 UC（QUASAR研究）的两项随机双盲安慰剂对照 IIb 期临床研究结果，提示皆安全有效。在ADVANCE 和 MOTIVATE 3 期诱导研究和 FORTIFY 维持研究中发现，risankizumab 对传统治疗或生物制剂治疗失败的中重度 CD患者均显示出更高的内镜下改善率，且对传统治疗失败的患者有效率更高。

五、疾病监测与疗效评估：理念、方法和技术的创新

科学教育版块围绕 IBD 监测的最佳时机和方法展开。一项对618例CD患者进行的IBD监测工具可接受度调查结果显示，外周血和超声检查是可接受度最高的监测工具，而内镜检查可接受度最低；无线胶囊内镜、MRE和粪便检查比内镜检查更容易被患者接受。因此，比利时 Edouard Louis教授强调非侵入性疾病监测的必要性和结构化时限监测的建议。

来自挪威的研究证实了 TDM对于 IFX维持治疗的价值。肠道纤维化的监测方面，除肠道超声、CT、MR小肠造影等常用工具外，也提倡诸如延迟增强、扩散加权成像（DWI）、磁化转移成像（MTI）、灌注成像、运动性成像、分子成像和人工智能等技术，以进一步提高对纤维化评估的准确性。

IBD疗效评估工具也取得了不断的创新。以内镜为例，来自加拿大的 Narula教授和比利时的 Lenfant教授分别开发了新的评分标准，其中改良克罗恩病简化内镜评分（MM⁃SES⁃CD）通过对 CD的严重程度分类，可有效预测 1年后的内镜缓解和临床缓解，并能鉴别严重疾病患者和低缓解率患者；改良的 Mayo内镜评分（MMES）可以在 UC患者中识别出部分肠段内镜应答的亚组，在预测 UC患者长期预后方面具有重要的补充价值。以患者为中心的评估理念正在形成，一项研究发现，儿童 UC患者、基于患者报告的临床结局（PRO）开发的评估工具 TUMMY⁃UC量表对于疾病活动程度具有极好的区分能力，可作为临床研究和临床实践中治疗结局评估的指标。

六、pfCD的发病机制、分级和治疗新进展

英国的 Constable教授团队研究了肛瘘患者的外周血和瘘管组织的免疫表型及其与组织重塑之间的关系，提示iNKTs 和 CD4+ T细胞及其产生的细胞因子可能是瘘管疾病中上皮间充质转化（EMT）和细胞外基质（ECM）重塑的重要介质，该通路可能是治疗肛周瘘管的一个新靶点。

另外，会议上提出一个新的pfCD分级系统，将pfCD患者分为四类：症状轻微进行简单随访，为1级；肛周症状较重影响生活质量而根据患者病情及意愿，选择修复、缓解症状或早期干预，预防性干预手段主要包括预防性造口术或预防性直肠切除术，为 2级；对于症状严重、会阴受累的患者，并存在不可逆损伤时，考虑行主动的直肠切除术，为 3级；直肠切除术后患者的症状控制或完全修复，为 4级。该分级系统将会是pfCD患者临床实践和临床研究走向规范化标准的关键一步。

图1 克罗恩病肛瘘新的分级示意图

注：英文版原图来自文献Geldof J，Iqbal N，LeBlanc JF，et al. Classifying perianal fistulising Crohn′s disease：an expert consensus to guide decision⁃making in daily practice and clinical trials［J］. Lancet Gastroenterol Hepatol，2022：S2468⁃1253（22）00007⁃3. DOI：10.1016/S2468⁃1253（22）00007⁃3.

肛瘘的痊愈不仅仅是症状消失、外口闭合，还应该尽量做到肛瘘完全愈合。目前的治疗手段能促进肛瘘愈合，但复发风险仍然很高。治疗 pfCD的药物仍以抗 TNF制剂的循证医学证据更多，联合抗生素、保证药物谷浓度有助于提高抗TNF制剂的疗效。另外，来自 SEAVUE和 STARDUST研究结果表明 UST对 pfCD也有一定疗效。干细胞局部治疗将是难治性 pfCD安全有效的治疗选择之一。

七、IBD手术治疗面面观

生物制剂与手术孰先孰后？通过英国真实世界研究发现手术干预可作为回盲部克罗恩病（ICCD）患者的早期阶段治疗的选择。其次，西班牙的研究发现接受抗 TNF制剂尽管未能降低 UC患者手术治疗的比例，但延长了患者的无手术生存期，降低了术前激素类药物的使用，并减少紧急手术的需求，提示生物制剂对手术治疗具有一定的辅助作用。

在手术方式方面，Gianluca Pellino等报告了一项在意大利 、法 国 、西 班 牙 和 英 国 6 个 中 心 进 行 的 前 瞻 性 研 究（SCOTCH研究），共计纳入 687例因结肠 CD而行结肠切除术（SC）和全结肠切除术（TC）的患者，发现虽然 SC和 TC间术后并发症和病死率相似，但 TC组患者术后 90 d的再入院率、临时造口、永久造口的风险和15年累积手术复发风险也显著高于 SC组。因此，SC也有望成为我们重点应用和探索的治疗方式。另一项回顾性研究提示，改良二期IPAA手术对于一些特定的患者来说是一个可供选择的替代方案。手术时机对预后的影响方面，通过对 15 849例择期手术患者和 941例急诊手术患者进行倾向得分匹配，提示急诊结肠切除术在住院时间、病死率和大多数并发症发病率方面与较差的预后无关。

此外，会议还对 IPAA相关的储袋扭转综合征、术后并发症如储袋炎等发生的原因以及有效的预防方法做了进一步的探索和思考。

八、IBD内镜新技术日新月异，人工智能方兴未艾

内镜的应用方面，来自荷兰的 Gabriëls团队通过对 VDZ进行荧光标记，观察 VDZ在 IBD患者肠道黏膜中的分布，发现 VDZ 分布于有炎症的肠黏膜组织，且黏膜药物浓度和黏膜炎症的严重程度之间存在明显的剂量依赖性。英国的Nardone团队发现，与标准清晰度白光内镜相比，电子虚拟色素内镜对 UC 组织学缓解有更好的诊断准确性。英国的Iacucci教授团队开发并验证了一项改善 IBD发育不良特征的光学诊断平台（OPTIC⁃IBD），显著提高了医生通过内镜发现 IBD患者结肠发育不良和息肉的能力。

人工智能（AI）技术目前在全球范围内受到各界的关注。Villanacci团队开发了简易 PICASSO组织学缓解指数（PHRI）与内镜下评估的疾病活动性相关，可成功区分 UC组织学缓解和疾病活动。Iacucci教授介绍了首个虚拟色素内镜 AI系统，用于评估炎症和内镜缓解，也是第一个提供全面内镜和组织学评估的多维度智能系统。Peyrin⁃Biroulet团队通过机器学习算法开发了一套 UC组织学图像的识别系统，发现 AI评估结果与病理学家的评估具有高度相关性，提示标准化和经过验证的组织学 AI 评分系统可用于日常 IBD 实践，以消除病理学家的主观性，更客观地评估疾病严重程度。

九、三箭齐发，全新指南指导临床

在本次会议上，有 3 项指南《溃疡性结肠炎的治疗指南》、《性能力、生育力、妊娠和哺乳指南》和《IBD与恶性肿瘤指南》分别宣布了主要的更新内容，目前仅就《溃疡性结肠炎的治疗指南》撷取一小部分以飨读者。例如，对活动期诱导治疗效果的评判，推荐以临床应答、临床缓解、内镜应答、严重不良事件为主要判断结局；对维持缓解的评判，推荐以临床缓解、无激素缓解、内镜缓解、严重不良事件、生活质量改善为主要判断结局。此外，建议根据疾病严重度采取相应的治疗措施：2017 年的指南建议根据病变部位和疾病活动度选择治疗方案，今年的指南改为主要根据疾病严重度进行选择，分别针对“轻中度活动性 UC的药物治疗”和“中重度活动性 UC的药物治疗”进行阐述，根据新证据给出新的治疗建议，包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤以及新型生物制剂和小分子药物的治疗建议，并纳入网状荟萃分析的结果，以对不同治疗药物进行比较和选择。

结语

虽然本届 ECCO会议早已落下帷幕，但对于 IBD的探索永未停止。未来，也期待更多的研究成果不断出炉，以期更好地指导临床诊疗，改善治疗结局，造福广大 IBD患者。未来，我们仍将“在 IBD的海洋中航行”。

志谢 感谢柳婧（浙江大学医学院附属邵逸夫医院）、郭红（重庆市人民医院）、付妤（华中科技大学同济医学院附属协和医院）、罗优优（浙江大学医学院附属儿童医院）、叶玲娜（浙江大学医学院附属邵逸夫医院）、田丰（中国医科大学附属盛京医院）、李骥（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院）、吴现瑞（中山大学附属第六医院）、魏艳玲（陆军军医大学大坪医院）、张晓琦（南京大学医学院附属鼓楼医院）和西安杨森公司医学部对本文的贡献

来源：中华炎性肠病杂志