知识拓展 | 抗MDA5抗体阳性皮肌炎：诊断与治疗的关键要点

皮肌炎（DM）是一种特发性炎性肌病（IIM），可出现典型皮损、近端肌无力和多器官受累表现，亦可伴发恶性肿瘤。

抗黑色素瘤分化相关基因5抗体阳性皮肌炎（MDA5-DM）是一种罕见但严重威胁生命健康的炎症性自身免疫性疾病，是一类以特征性皮疹和快速进展型间质性肺病（RP-ILD）为突出表现的DM亚型^[1]，在皮肌炎（DM）发病人群中占比为7％- 60%。我国MDA5-DM尚缺乏流行病学数据；队列研究显示亚洲人群MDA5-DM患者比例高于欧美人群^[2]。

MDA5-DM男女均可发病，女性相对多见^[3-4]。东亚人群中，RP-ILD的发生率高，由RP-ILD引起的呼吸衰竭是导致死亡的主要原因。2023年我国一项大型队列研究报告显示，54%的MDA5-DM患者会发展为RP-ILD，患者3个月和6个月的生存率分别为82.8%和75.4%，5年和10年的生存率约为60% ^[1]。

抗MDA5抗体的检测在皮肌炎（DM）及临床无肌病性皮肌炎（CADM）患者中具有重要临床意义。为什么医生强烈建议DM/CADM患者检测这项指标？它在疾病治疗和预后判断中有哪些作用？本篇将详细阐述。

01 MDA5抗体：皮肌炎患者的“危险信号灯”

1. 抗MDA5抗体的发现

2005年，日本学者Sato等首次在CADM患者中观察到抗MDA5抗体，并命名为抗CADM-140（分子量为140kd）^[5]。之后Sato及Nakashima等人通过不同的方法证实该抗体的靶抗原为MDA5蛋白，故更名为抗MDA5抗体，以反映其作用靶点^[6-7]。

2. MDA5-DM发病机制

虽然MDA5-DM的病因和发病机制仍不明确，但是MDA5-DM的发病可能与遗传和环境因素有关，Ⅰ型干扰素系统、抗MDA5抗体IgG分子以及免疫细胞亚群失调可能参与了MDA5-DM的发病 ^[8]（图1）。

图1. MDA5-DM发病机制

02 MDA5-DM临床特征：从皮肤到肺部的致命攻击

（1）独特的皮肤黏膜表现：MDA5-DM除具有DM常见的皮疹：如Gottron征/疹、Heliotrope征、披肩征、V型征等，皮肤溃疡是MDA5-DM特征性表现之一。有报道约1/3 MDA5-DM患者可发生皮肤溃疡。皮肤溃疡常常较深大，伴明显疼痛和触痛。对糖皮质激素及免疫抑制剂治疗反应不佳。

（2）肺部病变：ILD尤其是RP-ILD是MDA5-DM突出的临床特征之一，发生率约为 40%~100%，MDA5-DM患者发生RP-ILD的风险比抗MDA5阴性DM患者高约20倍。MDA5-DM患者ILD的常见高分辨率CT（HRCT）类型为机化性肺炎、非特异性间质性肺炎、或二者重叠，少数甚至可为急性间质性肺炎。HRCT的动态变化是MDA5-DM相关RP-ILD的一个重要特征，表现为短时间内从小叶周边和（或）胸膜下斑片影迅速发展为广泛的实变影。MDA5-DM相关RP-ILD对常规治疗反应不佳，是患者死亡的主要原因^[1]。

（3）其他临床表现：非瘢痕性脱发、技工手、钙质沉积及心脏受累等。

03 抗MDA5抗体检测为何不可或缺？

1.  临床辅助诊断及诊断标志物

2018年欧洲神经肌肉中心依据肌炎特异性抗体的不同将DM分为6个亚型。患者有Gottron征/疹、Heliotrope征中的一种表现，同时血清抗MDA5抗体阳性，即可诊断为MDA5-DM。

《抗黑色素瘤分化相关基因5抗体阳性皮肌炎诊疗中国专家共识（2023版）》中提到在临床实践中还可见部分患者仅表现为ILD，无皮肤和（或）肌肉受累，不符合现有的IIM或DM分类诊断标准，但如果这类患者抗MDA5抗体阳性，又无其他原因可解释的ILD，则应考虑MDA5-DM的诊断。

2. 疾病活动度

有研究显示血清抗MDA5抗体水平与疾病活动性呈正相关。疾病缓解后的患者，血清抗MDA5抗体水平可显著下降，甚至转阴；而抗体持续升高或治疗后不下降的患者预后差，死亡率高。

3.  预后判断

研究表明抗MDA5抗体是DM/CADM患者死亡的独立危险因素^[9]。血清中高水平的抗MDA5抗体是预测DM-ILD患者急性死亡的标志物，且具有良好的敏感性和特异性（86% & 97%）^[10]。

另有研究提示抗MDA5抗体 IgG亚型与疾病预后可能相关，IgG1水平升高是MDA5-DM预后不良的危险因素。

04 诊断与治疗：早期识别的“生死时速”

1. 如何揪出“隐形杀手”[1]？

（1）抗体检测：抗MDA5抗体阳性是诊断MDA5-DM必要条件，同时动态监测抗MDA5抗体水平是判断患者预后的重要指标。

（2）影像学：高分辨率CT筛查肺部间质病变（诊断ILD的主要手段）。

（3）其他生物标志物：一项系统综述总结了29个队列共2645例患者，发现与MDA5-DM不良预后相关的因素包括：老年、男性、低氧血症、用力肺活量（FVC）下降、低淋巴细胞血症、血清铁蛋白升高、CRP升高、CK升高和LDH升高^[8]。

2.  治疗策略：多管齐下的“免疫阻击战”

目前对MDA5-DM，尤其是合并RP-ILD的患者，切实有效的治疗手段不多，尚不清楚具体哪种药物或免疫抑制疗法（包括组合方案）最有效。但不同患者疾病进展、治疗反应和预后有明显的不同，治疗策略应强调个体化。《抗黑色素瘤分化相关基因5抗体阳性皮肌炎诊疗中国专家共识（2023版）》中关于MDA5-DM的治疗有以下几点共识：

（1）糖皮质激素是治疗MDA5-DM的一线治疗，合并严重皮疹和（或）ILD的患者通常需要糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗。免疫抑制剂的选择尚无循证医学证据，钙调磷酸酶抑制剂近年临床应用较多。

（2）大剂量激素联合1种或2种免疫抑制剂治疗对MDA5-DM合并RP-ILD患者可能获益， 但增加患者机会性感染的风险。静脉注射免疫球蛋白（IVIG）对难治性 MDA5-DM可能有效，且不增加感染的风险。

（3）小分子靶向药和生物制剂越来越多地被应用到MDA5-DM患者的治疗中，但多数研究结论来自个案或单臂的非对照研究，需进一步随机对照临床试验（RCT）研究证实其疗效。

（4）MDA5-DM患者合并感染、尤其是机会性感染的风险增高，在 MDA5-DM的治疗中应重视感染的预防和治疗。推荐治疗初始即应用复方磺胺甲唑/甲氧苄啶（SMZ-TMP）预防耶氏肺孢子菌（PJP）感染。

（5）血浆置换和抗纤维化治疗对MDA5-DM相关ILD的疗效尚不确定，有待进一步评价。终末期ILD可考虑肺移植。

大多数MDA5-DM患者死亡发生在疾病早期阶段，研究显示75%的死亡发生在疾病发作的6个月内，89%的死亡发生在诊断后的1年内^[1]。

多数患者在度过急性加重期之后，病情趋于稳定，肺功能改善。部分患者能够长期稳定，甚至停药，但仍有部分患者疾病反复，需要长期随访和调整治疗。抗MDA5抗体在MDA5-DM患者的发病、诊断、疾病活动度检测及预后判断中均发挥非常重要的作用。因此疑似DM患者应尽早进行抗MDA5抗体的定量筛查，抓住治疗黄金期，为生命赢得更多可能。

【参考文献】

[1] 卢昕，彭清林，舒晓明,等. 抗黑色素瘤分化相关基因5抗体阳性皮肌炎诊疗中国专家共识（2023版）. 中华风湿病学杂志, 2024,28(1):5-14.

[2] MammenAL, AllenbachY, Stenzel W, Benveniste O. ENMC 239th Workshop Study Group. 239th ENMC International Workshop: Classification of Dermatomyositis, Amsterdam, the Netherlands, 14-16 December 2018. Neuromuscul Disord,2020,30(1):70–92.

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[4] 米倩,孟昭影,杨金良.抗MDA5抗体阳性临床无肌病性皮肌炎一例并文献复习.中国麻风皮肤病杂志,2024,40(07):494-498.

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[8] Lu X, Peng Q, Wang G. Anti-MDA5 antibody-positive dermatomyositis: pathogenesis and clinical progress. Nat Rev Rheumatol, 2024,20(1):48-62.

[9] Ji Q, Pan W, Zhang D, et al. Comparison of characteristics and anti-MDA5 antibody distribution and effect between clinically amyopathic dermatomyositis and classic dermatomyositis: a retrospective case-control study. Front Immunol, 2023,14:1237209.

[10] Sakamoto S, Okamoto M, Kaieda S, et al. Low positive titer of anti-melanoma differentiation-associated gene 5 antibody is not associated with a poor long-term outcome of interstitial lung disease in patients with dermatomyositis. Respir Investig, 2018,56(6):464-472.

[11] 姜丽丽,刘娜,段利华.MDA5抗体阳性皮肌炎合并快速进展性肺间质病变的诊治进展.内科急危重症杂志,2023,29(02):106-111.