STM：捷报！靶向编辑某一基因可逆转先天性肺部疾病
2019-04-24 Paris Echo 转化医学网
自20世纪初至今，短短百年之内，基因技术研究领域的高歌猛进，让人类与基因之间的关系发生了巨变。去年，首例基因编辑婴儿的问世引发了众多热议，但是抛开伦理问题，基因技术无疑在不断走向成熟。近日，宾夕法尼亚大学医学院和费城儿童医院在基因编辑领域再次取得突破，他们的研究团队成功修复了小鼠的一种致命基因突变，更让人赞叹的是，这种修复在小鼠出生之前便可以完成。这无疑是遗传性疾病治疗史上的一大里程碑事件。
自20世纪初至今，短短百年之内，基因技术研究领域的高歌猛进，让人类与基因之间的关系发生了巨变。去年，首例基因编辑婴儿的问世引发了众多热议，但是抛开伦理问题，基因技术无疑在不断走向成熟。近日，宾夕法尼亚大学医学院和费城儿童医院在基因编辑领域再次取得突破，他们的研究团队成功修复了小鼠的一种致命基因突变，更让人赞叹的是，这种修复在小鼠出生之前便可以完成。这无疑是遗传性疾病治疗史上的一大里程碑事件。
新生儿呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome of newborn,NRDS)是引起新生儿呼吸衰竭的主要疾病,也是新生儿特别是早产儿死亡的主要原因。其发病主要机制是由于缺乏肺表面活性物质(pulmonary surfactant,PS),导致肺泡表面张力增加,肺泡塌陷。
临床医学、流行病学及生物化学都充分证明NRDS是一种多因素、多基因疾病。目前认为NRDS与PS中肺表面活性物质蛋白(surfactant protein,SP)合成减少有很大的关系,表面活性蛋白 B(SP-B)是其中最重要的一种,直接发挥降低肺泡表面张力的作用。近年来,一些SP的遗传性变异,尤其是SP-B基因变异,已被证实是NRDS病因中的危险因子。国外研究发现新生儿SP-B减少或缺陷与某些基因突变相关。
实验设计思路来源
在母体中，婴儿尚可以通过胎盘获得氧气。但在出生后，需要自主呼吸的患儿由于肺部功能不足，往往会在几个小时内快速出现呼吸衰竭，导致死亡。NRDS一旦发生几乎无法挽回，我们能做的只有阻止其发生，既然是基因上出了问题，何不在基因上直接解决呢？
为此，研究团队开发了一种CRISPR基因编辑荧光报告系统来进行测试。在本次研究中，他们将CRISPR试剂输送到母体的羊水中，而不是采用静脉注射的方式，从而可以有效且精确地编辑呼吸道上排列的肺上皮细胞。为了验证基因编辑的有效性，研究人员开发了一种CRISPR基因编辑荧光报告系统来进行测试，一旦成功，就能在相应点观察到这种荧光色。
意料之中，显微镜下的绿色荧光证明了他们的假设。表明这套系统的确可以在子宫内对胚胎进行基因编辑。
荧光立体显微镜检查
之后，研究人员又进行了三组对比实验，他们使用了一种特殊的小鼠模型，其体内带有一条突变的SFTPC基因（会导致表面活性蛋白出现异常），另一条则是正常的野生型SFTPC基因。随后，这些小鼠胚胎被分为3组，一组不接受任何治疗，一组接受对照基因编辑（只表达绿色荧光蛋白），另一组则在表达绿色荧光蛋白的同时，还能让突变的SFTPC基因失活。结果显示：不接受治疗，或仅仅接受对照治疗的小鼠胚胎，在动物出生的6个小时后全部死亡。而接受了基因编辑治疗的小鼠胚胎，在24小时后依旧有8%的幼鼠存活。在出生后的第七天，总存活率依旧为5.7%。
胎儿肺细胞的示意图总结
在羊膜内递送靶向mT基因的CRISPR-Cas9后进行基因编辑
本研究的通讯作者William H. Peranteau教授表示:在妊娠中期到晚期，通过基因编辑技术在不可逆转的病理症状出现之前就对疾病进行治愈或者缓解，是一件令人兴奋的事情！研究人员在一份声明中表示，“鉴于许多先天性肺部疾病，如囊性纤维化和遗传性（表面活性蛋白）疾病通常由单基因突变引起，这些都是基因编辑技术的理想候选者。
本文作者表示，现在还不急于进行人体试验，还需要继续检验它的安全性和持久性。不仅如此，当前的基因编辑实验还是很难规避伦理道德的争议，但另一方面，我们也从小鼠身上看到未来人类治愈遗传性疾病的曙光。我们相信，临床基因编辑治疗时代就在不久的将来。
原始出处：
Deepthi Alapati, William J. Zacharias, Heather A. Hartman, et.al. In utero gene editing for monogenic lung disease. Science Translational Medicine 17 Apr 2019: Vol. 11, Issue 488, eaav8375
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