【期刊导读】荟萃分析：基线HBsAg水平可预测聚乙二醇干扰素α治疗慢乙肝患者的临床治愈率

编者按

临床治愈是目前慢乙肝患者的理想治疗目标。已有多项研究表明，实现临床治愈的患者进展为肝功能失代偿、肝癌和肝脏相关死亡等多种远期不良结局的风险显著降低（相关链接）。基于聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）治疗是当前实现临床治愈的最佳选择。不同基线HBsAg水平慢性乙型肝炎（CHB）患者通过PegIFNα治疗实现临床治愈的几率不同。

近日，安徽医科大学第二附属医院张振华教授团队发表于Hepatology International的研究结果显示，基线HBsAg水平可预测PegIFNα治疗CHB患者的临床治愈率。当基线HBsAg水平低于3.5 log₁₀ IU/mL时，基线HBsAg水平越低，治疗/随访结束时HBsAg清除率越高。

研究方法

遵循系统综述和荟萃分析的首选报告指南（PRISMA）对接受PegIFNα治疗的CHB患者中报告HBsAg清除率和HBsAg动态变化的研究进行系统搜索。在PubMed、Embase和Cochrane 数据库使用MeSH术语及其相应的自由词，如"Chronic Hepatitis B"，"Peginterferon alfa-2a/2b" 和 "Hepatitis B Surface Antigens" 进行系统检索，检索时间截至2022年1月11日。

纳入标准：（1）受试者诊断为患有慢性乙型肝炎；（2）治疗方案包括PegIFNα；（3）研究必须包含至少10名接受PegIFNα治疗的患者；（4）基线HBsAg定量明确使用雅培、罗氏实验室试剂盒或检测限为0.05 IU/mL。

主要终点是治疗结束时（EOT）和随访结束时（EOF）的HBsAg清除率。

根据EOT或EOF时HBeAg血清学转换发生情况，将受试者分为血清学转换组（EC）和未血清学转换组（NEC）。根据HBsAg清除发生情况，将受试者分为HBsAg清除组（SL）和HBsAg未清除组（NSL）。

纳入研究及受试者的特征

最终纳入来自全球不同地区的102项研究，共包括13221名受试者，其中9283人（70.2%）为男性。35项随机对照试验（RCT）和67项非随机干预研究（NRSI）。共有92项研究（或亚组）报告了48周HBsAg清除率，共86项研究（或亚组）报告了72周的HBsAg清除率。有50项研究为初治患者，24项为经治患者，10项未报道治疗状态。52项研究为HBeAg阳性患者，34项为HBeAg阴性患者。44项研究为PegIFNα单药治疗，42项研究为PegIFNα联合NAs治疗。

研究结果

01 基线qHBsAg是预测PegIFNα治疗获得HBsAg清除的重要因素

EOT和EOF的总体HBsAg清除率分别为10.6%（95%CI：7.8% - 13.7%）和11.1%（95%CI：8.4% - 14.1%）。在EOT（48周），当基线HBsAg水平低于3.5 log₁₀ IU/mL，HBsAg清除率与基线HBsAg水平呈负相关。但当基线HBsAg水平高于3.5 log₁₀ IU/mL，随着基线HBsAg水平的增加，HBsAg清除率无显著变化。在EOF（72周），基线HBsAg定量和HBsAg清除率之间也观察到类似的趋势（图1）。

图1. HBsAg清除率和基线HBsAg水平的拟合曲线

当基线HBsAg水平为100 IU/mL、500 IU/mL、1500 IU/mL和10 000 IU/mL时，EOF的HBsAg清除率分别可达53.9%（95%CI：40.4% - 66.8%）、32.1%（95%CI：24.8% - 38.7%）、14.2%（95%CI：9.8% - 18.8%）和7.9%（95%CI：4.2% - 11.8%）。

为探索影响PegIFNα治疗的其他潜在因素，对患者年龄、基线ALT、HBV DNA水平与PegIFNα治疗后的HBsAg清除率进行了拟合分析。

大多数接受PegIFNα治疗的患者（70/86, 81.4%）分布在25 - 45岁的年龄范围内（图2a）。年龄与HBsAg清除率呈非线性关系(RMSE = 14.6，R² = 0.207，p = 0.034)，类似“W”字形。

大多数患者（78/86，90.7%）的基线ALT水平在（0.5 - 5）× ULN（图2b）。无论患者基线ALT水平是否正常或轻度升高，HBsAg清除率几乎没有差异，均小于25.0%。因此，患者基线ALT水平对PegIFNα治疗后HBsAg清除率的影响最小（R-sq = 0.011, p = 0.206）。

接受PegIFNα治疗的患者的基线HBV DNA水平表现为两种不同的模式（图2c）。部分患者（23/86，26.7%）HBV DNA水平低于检测下限，而大多数患者（42/86，48.8%）HBV DNA水平在1.0 × 10⁵ - 1.0 × 10⁸ IU/mL之间。患者基线HBV DNA水平与HBsAg清除率呈负相关（R-sq = 0.086，P = 0.0047）。

图2. PegIFNα在EOT/EOF时HBsAg清除率与患者基线特征拟合曲线。a:基线年龄；b：基线ALT; c：基线HBV DNA

02 HBeAg血清学转换组和HBsAg清除组的HBsAg水平下降速度较快

HBeAg阳性患者中，与HBeAg未血清学转换组相比，HBeAg血清学转换组HBsAg水平快速且持续下降（图3a）。HBsAg清除组在整个治疗和随访期间的HBsAg水平持续下降（图3b）。

图3. 根据治疗/随访结束时HBeAg血清学转换/HBsAg清除情况分组，组间HBsAg水平的动态变化

03 无论HBeAg状态如何，较低的基线HBsAg水平更易获得HBsAg清除

随访结束时，HBeAg阳性患者的HBsAg清除率为10.3%（95%CI: 7.1% - 13.9%），HBeAg阴性患者HBsAg清除率为12.5%（95%CI：8.0% - 17.7%）。与HBeAg阴性患者相比，HBeAg阳性患者接受PegIFNα治疗后获得的HBsAg清除率略低。

根据基线HBsAg水平对患者进行分层，HBeAg阳性患者，HBsAg水平≤ 1500、1500 - 10000和≥ 10000 IU/mL的HBsAg清除率分别为49.8%（95%CI：31.7% - 67.9%）、7.8%（95%CI: 5.9% - 9.7%）和6.4%（95%C: 3.3% - 10.3%）。HBeAg阴性患者，HBsAg水平≤ 1500、1500 - 10000和≥ 10000 IU/mL的HBsAg清除率分别为20.5%（95%CI: 13.5% - 27.5%）、6.9%（95%CI：4.6% - 9.6%）和5.2%（95%C：1.3% - 9.2%）。无论HBeAg状态如何，较低的基线HBsAg水平与较高的HBsAg清除率均相关。

04 PegIFNα经治患者相比初治患者可能更易获得HBsAg清除

初治患者在随访结束时（72周）HBsAg清除率为10. 9%（95%CI：7.6% - 14.6%）。经治患者的HBsAg清除率为11.4%（95%CI：7.6% - 15.7%）。与初治患者相比，经治患者在PegIFNα治疗后获得HBsAg清除的可能性更高。

05 无论是接受PegIFNα单药治疗还是PegIFNα联合NAs的患者，较低的基线HBsAg水平更易获得HBsAg清除

接受PegIFNα单药治疗的患者在随访结束时（72周）时HBsAg清除率为14.1%（95%CI：9.4% - 19.5%）。接受PegIFNα联合NAs的患者HBsAg清除率为8.1%（95%CI：5.9% - 10.7%）。根据患者的基线HBsAg水平对患者进行分层后发现，无论是接受PegIFNα单药治疗还是PegIFNα联合NAs的患者，较低的基线HBsAg水平与随访结束时较高的HBsAg清除率相关。

图4. PegIFNα随访结束时各亚组间HBsAg清除率的比较

肝霖君有话说

根据慢乙肝患者的特征识别出“优势患者”，是提高PegIFNα治疗获得临床治愈切实可行的方法。本研究基于现有证据结果表明基线qHBsAg是预测PegIFNα治疗下HBsAg清除率最重要的因素，与已有荟萃分析结果一致（相关链接一、二）。当基线HBsAg水平低于3.5 log₁₀ IU/mL，基线HBsAg水平越低，治疗/随访结束时HBsAg清除率越高。当基线HBsAg水平为100 IU/mL时，随访结束时的HBsAg清除率高达53.9%。因此，低HBsAg水平患者应积极抗病毒治疗，尽早追求临床治愈。对于高HBsAg水平难治性患者，PegIFNα延长治疗或间歇治疗可能是实现临床治愈的潜在策略，部分新药与PegIFNα联合治疗的方案也显示出较好的疗效，但是否能获得更高的临床治愈率及持续性如何有待进一步探索。

参考文献：

Zhang PX, Tang QQ, Zhu J, et al. Predictive models for functional cure in patients with CHB receiving PEG-IFN therapy based on HBsAg quantification through meta-analysis[J]. Hepatol Int. doi: 10.1007/s12072-024-10666-6. Epub 2024 Jun 24. PMID: 38913149.