一文全面了解：乙型肝炎病毒相关性糖尿病
2018-10-16 匡洪宇 医咖会
流行病学HBV感染者发生糖尿病的几率高，国外报道成人慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B， CHB）患者中2型糖尿病的发病率为25%，为普通人群的4倍[1]。Li-Ng等研究也提示2型糖尿病在HBV感染者中的发病率显着高于无HBV感染者（58.9% vs 33.3%， P＜0.001），种族间比较发现亚裔人群中HBV感染和无HBV感染者2型糖尿病的发病率分别为65.0%和27.
流行病学
HBV感染者发生糖尿病的几率高，国外报道成人慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B， CHB）患者中2型糖尿病的发病率为25%，为普通人群的4倍[1]。Li-Ng等研究也提示2型糖尿病在HBV感染者中的发病率显着高于无HBV感染者（58.9% vs 33.3%， P＜0.001），种族间比较发现亚裔人群中HBV感染和无HBV感染者2型糖尿病的发病率分别为65.0%和27.5%[2]。
但也有学者认为HBV感染者中糖尿病发生率和普通人群无显着差异，如台湾和香港的研究发现2型糖尿病与HBV感染无关[3，4]。国内曾对北京地区2303例慢性肝炎患者调查发现10.25%患有糖尿病，其中81.4%为HBV感染者。糖尿病的发生可能与HBV感染有关[5]，关于慢性HBV感染和糖尿病的相关性及其机制尚待进一步研究。
乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）和糖尿病相关，有归属2型糖尿病中，也有归在继发性糖尿病(肝源性糖尿病）。
发病机制（HBV引起糖尿病）
1、HBV感染与糖代谢异常
当HBV侵入机体后，一方面，将造成肝细胞炎性坏死使得胰岛素和胰升血糖素灭活减少，引起糖耐量减低和胰岛素抵抗；另一方面肝细胞受损后使得己糖激酶、糖原合成酶等在肝脏中合成减慢，活性降低，影响葡萄糖的摄取和利用，使血糖升高；同时葡萄糖激酶、糖原合成酶、己糖激酶等活性降低，肝糖原合成减少，糖异生增加亦引起血糖升高[6]。
2、HBV感染与胰岛素抵抗
一项对CHB患者的前瞻性研究显示胰岛素抵抗在糖尿病诊断前10-20年就已经存在，且糖尿病可能与乙型肝炎纤维化进展相关。有关慢性乙型肝炎患者胰岛素抵抗和纤维化程度的研究发现，HBV感染者胰岛素抵抗指数和空腹胰岛素水平显着高于正常，同时亦证明胰岛素抵抗促进了HBV感染者肝纤维化的进展[7]。
HBV具有泛嗜性，研究发现HBV不仅存在于肝细胞，在胰腺组织及纯净胰液中亦曾发现HBV-DNA或HBsAg，由此提示HBV可直接或通过免疫介导对胰岛β细胞产生损伤[8]，这可能是HBV感染后引起糖尿病的直接原因[9]。
4、干扰素应用
干扰素是治疗乙型肝炎的一线药物，有学者认为部分HBV患者使用干扰素治疗乙型肝炎后会引起或进一步加重血糖升高，引起胰岛细胞损伤[10，11]。也有学者认为干扰素治疗可以减少HBV患者糖尿病的发病率[12，13]。干扰素对血糖是否有影响还有待于更多的临床观察。
临床表现
肝源性糖尿病患者的临床表现为有的隐性，有的显性，症状轻重不等；但与原发性糖尿病相比，典型的“三多”症状多不明显[14-16]，往往被慢性肝病症状如乏力、纳差、腹胀、脾大、黄疽及腹水等所掩盖，极少发生酮症酸中毒等并发症，同时糖尿病神经及血管并发症的发生率也较2型糖尿病的低[17]。肝源性糖尿病患者以空腹血糖正常或轻度升高，而餐后血糖明显升高为特征[18]。
1、符合慢性乙型肝炎的诊断[19]
2、临床表现：兼具肝病及糖尿病特点，以肝病临床特点更突出，极少发生酮症酸中毒等并发症，同时糖尿病神经及血管并发症的发生率也较2型糖尿病的低。
3、血糖特点：空腹血糖正常或轻度升高，而餐后血糖明显升高为特征，符合糖尿病诊断标准。
4、通过对原发病的治疗可改善血糖。
治疗
病毒性肝炎相关性糖尿病患者，首先要治疗基础肝病，通过对原发病的治疗改善血糖；有条件抗病毒治疗的患者应及时规范抗病毒治疗，重视保护肝功能，同时积极控制高血糖，代谢紊乱的控制不要过于积极，饮食控制和体育运动要适度。
根据专家的临床经验，推荐病毒性肝炎合并糖尿病降糖治疗的“理想”标准为：空腹血糖≤7.0mmol/L，非空腹血糖≤10.0mmol/L，HbA1c范围6.5-7.5[20]。
1、抗病毒治疗[20]
目前CHB抗病毒治疗药物选择分为干扰素类和核苷（酸）类似物。CHB尚未出现肝硬化的糖尿病患者，符合干扰素抗病毒指征者可以应用干扰素或聚乙二醇化（PEG）干扰素抗病毒治疗。但干扰素可能存在使糖尿病病情加重的风险，对血糖控制不满意的患者，建议先将血糖控制在较满意的水平，再考虑干扰素治疗。
对于已经进展到肝硬化患者的抗病毒治疗方案推荐应用核苷（酸）类似物，治疗期间同样要注意定期监测和耐药管理。但应用核苷（酸）类似物要注意评估糖尿病分期，尤其是否出现了糖尿病肾脏损害，如出现肾功能不全，应该避免使用阿德福韦酯[21]。其他核苷类药物在肌酐清除率下降时需要调整药物剂量或用药间隔[22]。
2、降糖治疗[20]
病毒性肝炎相关性糖尿病患者降糖药物首先选用胰岛素，不但可有效降低血糖，还有利于肝细胞修复和肝功能恢复。肝储备功能差的患者尤其应该尽早应用胰岛素。选用人短效胰岛素或速效胰岛素类似物，剂量应由小到大并注意监测血糖的变化以调整胰岛素的用量，如空腹血糖不达标，可以联合小剂量中或长效胰岛素睡前注射；预混胰岛素或类似物也可以直接用于初始治疗，从小剂量起始。
口服降血糖药是糖尿病治疗的重要手段，但病毒性肝炎相关性糖尿病患者由于存在肝脏基础疾病，须注意避免药物对肝脏的损害，可选用α葡萄糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂利格列汀等不主要经肝脏代谢的药物。药物选择的首要原则是安全性并且结合患者的临床特点（如胰岛功能、胰岛素敏感性、合并其他代谢紊乱的情况）。
目前关于在病毒性肝炎相关性糖尿病患者中使用口服降糖药物的研究较少，如果肝脏损伤严重，肝功能未恢复正常或者不稳定，磺脲类、格列奈类、双胍类、噻唑烷二酮类都应慎用。
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