盘点：看免疫疗法怎么打败癌症
2016-09-04 MedSci MedSci原创
癌症免疫疗法是指用机体的免疫原理发展起来的技术和方法来治疗癌症， 包括三大内容， 基于细胞的方法( cell-based therapies)， 抗体疗法( antibody therapies)， 细胞因子疗法( cytokine therapies)。【1】Cell：重磅！揭示氧气抑制癌症免疫疗法机制在一项新的研究中，来自美国国家癌症研究所（NCI）和国家过敏症与传染病研究所（NIAID）
癌症免疫疗法是指用机体的免疫原理发展起来的技术和方法来治疗癌症， 包括三大内容， 基于细胞的方法( cell-based therapies)， 抗体疗法( antibody therapies)， 细胞因子疗法( cytokine therapies)。
癌症免疫学研究有了重大的发展。新的理论和认识发展出很多癌症治疗的新策略，并运用到临床试验中。作为最终攻克癌症的希望之一，免疫治疗已经成为了该领域的研究热点。
【1】Cell：重磅！揭示氧气抑制癌症免疫疗法机制
在一项新的研究中，来自美国国家癌症研究所（NCI）和国家过敏症与传染病研究所（NIAID）等机构的研究人员在小鼠肺内，鉴定出一种抗癌免疫反应受到抑制的机制，其中肺部是很多癌症的一种常见的转移位点。通过基因或药物手段抑制免疫细胞的这种氧气检测能力就会阻止肺转移。相关研究结果在2016年8月25日那期Cell期刊上，论文标题为“Oxygen Sensing by T Cells Establishes an Immunologically Tolerant Metastatic Niche”。论文共同通信作者之一是来自NCI癌症研究中心的Nicholas Restifo博士。
在这些实验中，研究人员在一种被称作二甲基乙二酰基甘氨酸（dimethyloxaloylglycine, DMOG）的药物的存在下，对抗肿瘤T细胞进行增殖。在实验室中，这种药物处理改善这些T细胞的癌症杀死性质，而且当注射到在肺部已建立转移性癌症的小鼠体内，这些经过药物处理的T细胞要比那些未经过药物处理的T细胞更好地清除癌症。在其他的研究中，也已发现DMOG处理会改善人T细胞的癌症杀死性质。Restifo团队正在研究将这些发现应用于人过继性细胞转移免疫疗法临床试验当中。
Restifo说，“过继性细胞转移免疫疗法提供一种独特的机会在体外操纵病人自己的T细胞。尽管我们的发现是在小鼠体内完成的，但是我们渴望在人体内测试破坏T细胞中的氧气检测机制—无论是通过药物、基因手段还是调节环境中的氧气---是否会增强T细胞介导的免疫疗法的疗效。”（文章详见--Cell：重磅！揭示氧气抑制癌症免疫疗法机制）
【2】Nature综述：癌症免疫疗法是“牛”，那安全性呢？
今年5月，Nature Reviews Clinical Oncology杂志上发表了题为“Safety profiles of anti-CTLA-4 and anti-PD-1 antibodies alone and in combination”的综述文章。作者们概括了靶向PD-1和CTLA-4的检查点抑制剂相关的不良反应，旨在为癌症免疫疗法更好的应用提供一些通用准则。
与其它抗癌药不同的是，检查点抑制剂靶向的是免疫系统，而不是肿瘤。文章表示，这些由免疫检查点抑制剂治疗带来的irAEs通常可以根据经验进行管理，且教育和沟通是成功管理患者的关键因素。
肿瘤专家们需要对这些毒性作用背后的潜在机制有很好的了解。此外，借助一些其它领域的专家（如胃肠病学家、肝脏病学家、内分泌学家、神经学家或皮肤科医生）来管理这些特殊的副作用也是可以考虑的。当然，病人教育也是必不可少的。
检查点抑制剂的使用带来的不良反应与它们的抗肿瘤机制有关。医生应该认识到这一类革命性药物的安全性概况。目前，还有很多问题需要进一步探索，比如，如何实现对这些不良反应的最佳管理。未来的研究应该聚焦如何通过鉴定生物标志物（用于预测治疗响应或者严重的自体免疫毒性风险）优化这些新药的使用。（文章详见--Nature综述：癌症免疫疗法是“牛”，那安全性呢？）
【3】Cell：放疗，或将改变“癌症免疫疗法”
近日，Cell旗下Trends in Cancer上发表了题为“Radiotherapy: Changing the Game in Immunotherapy”的观点文章，讨论了放射疗法与免疫疗法的联合治疗策略。
文章指出，免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICI）在多种类型的癌症治疗中表现出了惊人的疗效。而事实上，预先存在的免疫响应（有效的肿瘤淋巴细胞浸润）是患者对ICI产生响应的先决条件。
文章总结了五大趋势（Trends）：
1） 免疫疗法的出现使癌症治疗发生了革命性的变化。在转移性癌症患者中，免疫疗法通过阻断免疫抑制通路表现出了显著、持久的响应。
2） 在大多数患者中，如果不预先利用治疗诱导产生新的抗肿瘤免疫响应，阻断免疫抑制是无效的。
3） 在响应免疫疗法的患者中，T细胞会识别独特的neoantigens，这意味着肿瘤疫苗需要高度的个性化。
4）一些新数据表明，放疗能够将病人的自身肿瘤转变为原位疫苗（in situ vaccine），为开发放疗-免疫联合疗法提供了依据。
5） 研究发现，通过对癌症患者进行局部放疗可产生成功的个体化免疫。这为增强患者对免疫疗法的响应提供了一种简单的、具有成本效益的方法。
结论，利用放疗增强免疫疗法的疗效是一个令人兴奋的、革命性的概念。但是，在真正将这种联合疗法应用到患者治疗中之前还有许多问题需要进一步研究。作者们相信，癌症免疫治疗领域的进步需要这种创新的研究。他们还指出，近阶段，联合免疫疗法与放疗的临床研究快速增长，但如果缺乏严格的试验设计，可能会无法探索出这一联合治疗方案的真正潜力，并影响这一领域的发展。此外，随着新型的免疫疗法快速加入到临床实践中，探索如何将放疗生物学和肿瘤免疫学进行最好的整合依然非常紧迫。（文章详见--Cell：放疗，或将改变“癌症免疫疗法”）
【4】Cancer Cell：癌症免疫疗法新突破！
在众多的癌症免疫疗法中有一种可以靶向作用CD40蛋白的抗体药物，CD40是一种位于特定免疫细胞表面且可以激活免疫细胞发挥功能的特殊蛋白。来自洛克菲勒大学的研究人员Rony Dahan表示，激活CD40的抗体在动物模型试验中表现出了巨大的潜力，但在多个国际上进行的试验中我们却看到了希望和实际临床效力之间的巨大差距。
如今刊登在Cancer Cell杂志上的一项研究报告中，研究者Rony Dahan就和其同事开发了一种新型的小鼠模型，该模型就可以帮助研究者来评估CD40抗体药物的功效，当然相关的研究结果或许也适用于人类机体。
最后研究者Dahan说道，基于本文研究我们发现，当前正在开发的抗体或许并不能完全发挥靶向作用CD40的亲历，而利用我们已经开发的新型模型就可以帮助鉴别并且选择可以明显增强抗肿瘤活性的Fc工程化CD40抗体，未来我们还将进行更为深入的研究来对多种实体瘤进行候选抗体药物的临床试验。（文章详见--Cancer Cell：癌症免疫疗法新突破！）
【5】Science：癌症免疫疗法重大突破，利用他人的T细胞抵抗癌症
在一项新的研究中，来自荷兰癌症研究所、挪威奥斯陆大学和丹麦哥本哈根大学的研究人员在癌症免疫疗法上取得新的突破，他们证实即便一个人自己的T细胞（一类免疫细胞）不能够识别和抵抗他们自身的肿瘤，但是其他人的T细胞可能会做到这点。相关研究结果于2016年5月19日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Targeting of cancer neoantigens with donor-derived T cell receptor repertoires”。
这项研究证实将来自癌细胞的发生突变的DNA加入到来自健康供者的T细胞中能够让健康供者的T细胞产生免疫反应。在将来自这些供者T细胞的特定组分导入回到癌症病人的T细胞中后，研究人员能够让癌症病人自己的T细胞识别癌细胞。
Johanna Olweus说，“我们的研究证实将癌症免疫力外包给供者的原则是比较合理的。然而，在癌症病人能够受益于这一发现之前，还需开展更多的研究。因此，我们需要找到发现更多新抗原数量的方法。我们当前正在研究高通量方法来鉴定T细胞能够识别的癌细胞表面上的新抗原和分离出对应的供者T细胞。不过证实我们能够获得来自健康人血液中的癌症特异性免疫力的这些结果已是非常大有希望的。”（文章详见--Science：癌症免疫疗法重大突破，利用他人的T细胞抵抗癌症）
【6】Nature：我国癌症免疫疗法重大发现！调节胆固醇代谢增加T细胞抗肿瘤效应
在一项新的研究中，来自中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的许琛琦团队和李伯良团队发现抑制胆固醇酯化能够增强CD8+ T细胞（也被称作杀伤性T细胞）的抗肿瘤活性。相关研究结果于2016年3月16日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Potentiating the antitumour response of CD8+ T cells by modulating cholesterol metabolism”。
这种改善T细胞功能的新方法可能被用作当前癌症免疫疗法（如免疫检查点阻断）的补充。
在这项研究中，研究人员从一个新角度研究了T细胞的抗肿瘤免疫反应。他们认为调节T细胞代谢能够让杀伤性T细胞“在代谢上更适合”抵抗肿瘤细胞。作为细胞膜脂质的关键组分，胆固醇在T细胞信号转导和功能中发挥着重要作用。（文章详见--Nature：我国癌症免疫疗法重大发现！调节胆固醇代谢增加T细胞抗肿瘤效应）
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mo
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希望成为临床治疗新方法。
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