Adv Sci：中山大学聂燕/黄迪/杨林槟/宋尔卫等合作发现​基底样乳腺癌的潜在治疗新靶点

基底样乳腺癌(BLBC)是乳腺癌中最具侵袭性的分子亚型，预后较差，治疗选择较少。BLBC转录失调及其上游转录因子(TFs)的潜在机制尚不清楚。

2024年3月16日，中山大学聂燕、黄迪、杨林槟及宋尔卫等合作在Advanced Science在线发表题为“Activation of Bivalent Gene POU4F1 Promotes and Maintains Basal-like Breast Cancer”的研究论文，在生物信息学分析确定的BLBC高活性候选TFs中，POU4F1在BLBC中唯一上调，并与不良预后相关。POU4F1通过直接结合CDK2和CCND1启动子调节G1/S转变，是BLBC肿瘤生长和恶性表型所必需的。

更重要的是，POU4F1通过CDK2介导的EZH2磷酸化和随后的ESR1启动子中的H3K27me3修饰来抑制ERα表达，从而维持BLBC的身份。敲除BLBC细胞中的POU4F1重新激活功能性ERα表达，使BLBC对他莫昔芬治疗敏感。深入的表观遗传学分析表明，POU4F1启动子中二价染色质的亚型特异性重新配置和激活有助于其在BLBC中的独特表达，并由DNA去甲基化酶TET1维持。总之，这些结果揭示了亚型特异性表观遗传激活的TF在促进和维持BLBC中起关键作用，表明POU4F1是BLBC的潜在治疗靶点。

乳腺癌是世界上最常见的癌症，在2020年首次超过肺癌。基底样乳腺癌(Basal-like breast cancer, BLBC)，约占乳腺癌的15%-20%，是根据乳腺癌的转录程序进行分类的，具有增殖活性高、细胞周期检查点失调的特点。约75%的BLBC为三阴性乳腺癌(TNBCs)，不表达雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2 (HER2)。因此，内分泌治疗和HER2靶向治疗是无效的，手术和化疗仍然是主要的治疗方法。

BLBC本身具有侵袭性的临床行为，再加上缺乏有效的分子靶点，导致BLBC预后不良。尽管有大量关于BLBC的遗传信息，但没有明确的BLBC遗传致癌驱动因素。因此，探索BLBC的发生和发展机制对于发现新的BLBC治疗靶点至关重要。

POU4F1在BLBC中表达上调，与预后不良相关（图源自Advanced Science ）

转录失调是癌症的一个标志，可能是癌症发生和发展的重要驱动因素。越来越多的研究证实，转录程序失调可由转录因子(transcription factors, TFs)主导，它是参与基因转录调控的关键蛋白。有限的TFs在特定癌症类型中过度活跃，代表了一类独特的药物靶点。例如，ERα是调节乳腺癌腔内表型的主要TFs之一，也是内分泌治疗的关键靶点。然而，BLBC的主要TFs和潜在的调控机制仍不清楚。

TFs特异性结合基因组启动子和增强子的DNA序列。越来越多的研究表明，TF结合增强子区域在DNA甲基化谱中发生了显著改变，并与细胞类型特异性基因表达密切相关。在乳腺癌中，增强子区域的异常DNA甲基化已被证明与不同的分子亚型相关。因此，癌症特异性TF可以从含有假定的TF结合位点的增强子区域的DNA甲基化谱中推断出来。该研究旨在研究BLBC特异性TFs在调节肿瘤进展中的作用，以探索针对BLBC的新治疗策略。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202307660