读书报告 | Enfortumab Vedotin 联合帕博利珠单抗一线治疗不适合顺铂的局部晚期或转移性尿路上皮癌

导读

尿路上皮癌的发病率在全球范围内不断增加，局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）预后不良。顺铂为基础的化疗是la/ mUC患者的金标准一线（1L）治疗，但大约一半的患者由于肾功能受损，体质差等各种原因无法接受顺铂化疗。Enfortumab vedotin（EV）是一种抗体-药物偶联物（ADC），为靶向nectin-4的全人源单克隆抗体偶联细胞毒性药物monomethyl auristatin E（MMAE）而成。表达nectin-4的肿瘤细胞内吞EV，在细胞内抗体与MMAE解离，MMAE导致细胞周期阻滞和细胞死亡。

EV-103研究按1:1随机分配患者接受EV单药治疗或与帕博利珠联合治疗。中位随访14.8个月，在已经评估疗效的149例患者中，联合组和EV单药组的ORR分别为64.5% vs 45.2%，DCR为86.8% vs 79.5%，12个月PFS为55.1% vs 35.8%，12个月OS为 80.7% vs 70.7%，中位DOR为未达到 vs 13.2个月。联合组最常见的3级或以上治疗相关不良事件（TRAEs）是斑疹（17.1%）、疲劳（9.2%）和中性粒细胞减少（9.2%）。联合组的EV TRAEs包括皮肤反应（67. 1%）和外围神经病变（60.5%）。综上所述，EV联合帕博利珠在不适合顺铂治疗的la/mUC患者中显示出高ORR和持久的反应（J Clin Oncol. 2023 Sep 1;41(25):4107-4117. doi: 10.1200/JCO.22.02887）。

背景

尿路上皮癌的发病率在全球范围内不断增加，局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）预后不良。顺铂为基础的化疗是la/mUC患者的金标准一线（1L）治疗，但大约一半的患者由于肾功能受损，体质差等各种原因无法接受顺铂化疗。卡铂加吉西他滨是不适合顺铂患者的常用方案，但有效性（约36%-42%）及耐受性不佳。阿韦单抗维持治疗被批准用于在1L铂类为基础的治疗后无疾病进展的患者，并显示出生存率获益。单药PD-1/PD-L1检查点抑制剂（CPIs）可能是不适合顺铂患者的另一个1L选择，但它们仅局限于特定人群。目前在美国，pembrolizumab 仅限于不符合任何铂类为基础药物治疗条件的1L治疗。此外，大约60%的不适合顺铂的la/mUC患者接受1L治疗后未接受二线（2L）治疗。

Enfortumab vedotin（EV）是一种抗体-药物偶联物（ADC），包含一种针对nectin-4和monomethyl auristatin E（MMAE）的全人源单克隆抗体。EV将MMAE传递给表达nectin-4的细胞， 导致细胞周期阻滞和细胞死亡。

与la/mUC患者的2L或三线治疗相比，EV和pembroo单药治疗显示出总生存期（OS）的改善。临床前数据表明，vedotin ADC（包括EV）与PD-1/PD-L1抑制剂（如pembroo）联合使用时，从各自的作用机制上可以增强抗肿瘤活性，起到协同作用。

患者和方法

在EV-103研究的队列K中，符合条件的患者为18岁或以上，组织学记录为la/mUC，包括鳞状分化或混合细胞类型。患者的ECOG /PS评分为2或更低，符合帕博利珠治疗的条件。

患者具备以下至少一项被认为不符合顺铂化疗的条件:肾小球滤过率（GFR）<60mL/min和≥30mL/min，听力损失≥2级，ECOG/PS为2，或纽约心脏协会（NYHA）III级心力衰竭。

排除条件:既往接受过局部晚期或转移性疾病的全身治疗，包括随机分组前12个月内的辅助/新辅助铂类治疗，既往使用PD-1、PD-L1或PD-L2抑制剂治疗，或任何既往使用刺激或共抑制性T细胞受体药物治疗，既往使用EV或其他基于MMAE的ADC治疗，持续的2级或更高级别感觉或运动神经病变;或与既往治疗相关的严重药物毒性；具有活性的中枢神经系统转移或不受控制的糖尿病。

入组患者按1:1随机分配，接受EV单独治疗或与帕博利珠联合治疗。随机分配根据基线时ECOG PS （0 v 1或2）和肝转移（存在或不存在）分层。EV以每公斤体重1.25mg的剂量（最大总剂量为125mg）在3周/周期的第1天和第8天单次静脉输注30分钟。帕博利珠在3周/周期的第1天以200mg的剂量单次静脉输注30分钟。

结果

结果：ORR

结果：反应持续时间

结果：联合组PFS、OS

结果：单药组PFS、OS

在联合治疗的患者中，最常见的trae是疲劳、周围感觉神经病变、脱发和斑丘疹；最常见的3级或更高级别的事件是斑丘疹。18例（23.7%）患者发生严重TRAE，3例（3.9%）患者死于TRAE（呼吸衰竭、肺炎和败血症）。导致停药的最常见TRAEs，EV为周围神经病变（76例患者中有9例，11.8%），帕博利珠为肺炎（76例患者中有3例，3.9%）。

在单药治疗组中，最常见的治疗相关不良反应是周围神经病变和皮肤反应。

讨论

接受EV 联合 帕博利珠（N=76）和EV单药治疗（N=73）的患者的ORR分别为64.5%（95% CI, 52.7至 75.1）和45.2%（95% CI, 33.5至57.3）。联合治疗未达到中位DOR，单药治疗为13.2个月；分别 有65.4%和56.3%的患者对联合治疗和单药治疗获得了超过12个月的DOR。在联合治疗的患者中，最常见的3级或以上治疗相关不良事件（TRAEs）是斑疹（17.1%）、疲劳（9.2%）和中性粒细胞减少（9.2%）。在联合组中，EV TRAEs包括皮肤反应（67. 1%）和外围神经病变（60.5%）。

综上所述，EV+帕博利珠在不适合顺铂治疗的la/mUC患者中显示出高ORR和持久的反应。接受EV单一治疗的患者的反应和安全性与先前的研究一致。EV+帕博利珠的不良事件是可控的，没有观察到新的安全信号。