腹泻、肝功能异常，多次治疗无果，直到做了基因检测……

天天（化名）只有2个月大，却是医院的常客。原本出生时体重4.2 kg，而体重不升反降，出生1个月体重只有3.75 kg，生长发育略落后于同龄儿童。天天妈妈说，怀孕时，妊娠后期出现血小板减少，当时并没有在意。孩子出生后每日腹泻10余次黄色稀糊样便，混有黏液，大便中经常可见暗红色血丝，偶有较多血便，曾经多次在医院就诊，做了血常规，提示血小板减少。这次入院前，已经发热7 d，咳嗽3 d，肝功能异常14 d。

医生查体发现，天天的皮肤可见散在针尖大小出血点，明显贫血貌。医生根据病史发现，天天腹泻迁延不愈，反复多次感染，多次检查血常规均提示血小板减少，应用丙种球蛋白及激素后血小板未见明显上升，后期检查血常规，提示除有血小板减少外，同时还伴有血小板体积减小。综合考虑，怀疑天天有可能患有一种罕见病，基因检测证实了这个猜测，基因检测发现患儿X染色体上WASP基因外显子3（exon3）周围内含子剪切位点突变，为c.274-2A>C纯和突变，确诊为Wiskott-Aldrich综合征。

WASP基因突变

Wiskott-Aldrich综合征即威斯科特-奥尔德里奇综合征，又称为湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征（Wiskott-Aldrich syndrome，WAS）是一种X连锁原发性免疫缺陷病，由WAS基因突变所致，通常男性患病，幼年以血小板减少伴小血小板、湿疹、免疫缺陷以及易患自身免疫性疾病和恶性肿瘤为临床特点的一种原发性联合免疫缺陷病。

WASP基因突变影响WASP蛋白表达，在造血细胞对外界刺激发生反应时，导致信号转导和细胞骨架重组障碍，影响血小板数量、大小及聚集，造成淋巴细胞迁移、信号转导及免疫突触形成异常。

发病率低、预后差

WAS的发病机制尚不完全清楚，年发病率仅 1~10/100万，若未行根治治疗，患儿终将死于感染、出血和恶性肿瘤等并发症，预后极差。数据显示，WAS蛋白表达阴性患者平均生存期仅15岁左右，这类病症女性携带但不发病，男性发病极易死亡。造血干细胞移植，是目前唯一的根治方法。

临床表现

WAS较易引起PLT减少。最早出现的表现往往是出血（常为血便），继而出现反复呼吸道感染、湿疹和血小板减少。大约10%的患者在10岁以后发生肿瘤，尤其是EB病毒相关淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病。临床可导致PLT减少的常见疾病为ITP、再障和急性病毒感染及伊文综合征。

出血倾向

WAS的初期症状通常为6个月内出现血便、瘀点、瘀斑等出血倾向。患儿生后即出现血小板减少伴血小板体积减小，是该病持续、显著的特点。约30%的WAS患儿确诊前有过威胁生命的出血(消化道大出血、颅内出血等)。患者出血由血小板减少引起，同时伴有血小板体积减小，但仅约25%的病例同时具有典型三联症表现。

湿疹

典型的异位性湿疹见于约80%的WAS患儿，常发生于出生后。湿疹范围和严重程度差异很大。家中有湿疹等过敏体质者，患儿湿疹更为严重，说明湿疹的发生可能与其他基因改变有关。细菌感染和食物过敏可加重湿疹，>30%的WAS患儿伴嗜酸性粒细胞增多症。

感染

反复感染是常见症状，严重感染如败血症发生率为24%，脑膜炎7%。患儿也可发生严重的病毒感染，如巨细胞病毒(CMV)、EB病毒( EBV) 、水痘病毒、单纯疱疹病毒等。

自身免疫性疾病

自身免疫性疾病在WAS患儿中的发生率约为40%，其中25%的患儿存在多种自身免疫现象。最常见的为自身免疫性溶血性贫血(AIHA)，约36%的WAS患儿在5岁前发生。

恶性肿瘤

WAS患儿发生淋巴系统恶性肿瘤的风险明显增高，但多见于成人期，平均发生率约为13%。常见肿瘤是淋巴网状恶性肝瘤(EBV阳性的B细胞淋巴瘤最常见)，肿瘤发生率随年龄增长而增加。

诊断

Wiskott-Aldrich综合征诊断标准为符合（1）～（7）条中的1条及以上，且符合第（8）条:

（1）男性自幼起病；

（2）血便、皮肤瘀点、瘀斑等出血表现；

（3）反复皮肤湿疹；

（4）反复或严重感染（以消化道、呼吸道及外耳道多见）；

（5）伴或不伴自身免疫疾病和恶性肿瘤；

（6）血小板减少,伴平均血小板体积（mean platelet volume, MPV）减小；

（7）伴或不伴家族史；

（8）明确的WAS基因突变和/或WASp表达异常。

治疗

目前，针对WAS采用四种治疗方法。血小板异常，一般禁服影响血小板功能的药物，如果血小板减少引起出血不能控制，可进行血小板输注。针对免疫缺陷，应防止各种感染，包括细菌、病毒、真菌及原虫等，并使用有效的抗微生物剂。严重的湿疹，可进行抗感染治疗。目前，骨髓或脐带血干细胞移植时根治WAS最有效的方法。

参考资料：

1. 黄文娣, 陈璐, 魏家凯, 等.  Wiskott-Aldrich综合征11例临床表现及基因特征分析 [J] . 中华新生儿科杂志（中英文）, 2023, 38(4) : 215-219.

2. 王磊, 黄可秀, 郑雅龄, 黄睿. 以骨髓增生异常综合征为表现的成人Wiskott-Aldrich综合征1例[J]. 中国肿瘤临床, 2023, 50(19): 1026-1026.

3. 刘超,陈晓燕,吴文齐，等.13例Wiskott-Aldrich综合征临床特征分析.中国当代儿科杂志.2019，21（5）：463-467.

4. 赵惠君,谢晓恬,Wiskott-Aldrich综合征患儿临床特征与诊断治疗.中华实用儿科临床杂志,2015,30（9）：685-688.