Cell Deah & Diff：癌症转移现象的背后是什么？
2016-07-13 佚名 生物谷
癌症的恶化，即癌细胞在体内扩散，是临床上癌症致死的最主要的原因（90%），同时，这一现象也是临床治疗中面临的最大的问题。目前我们已经清楚的是：癌症的恶化需要摆脱caspase引导的细胞凋亡效应。"失巢凋亡"指的是组织在历来其赖以生存的基质环境之后发生的凋亡现象。癌细胞不仅要摆脱"失巢凋亡"的影响，还需要发生必要的基因突变来摆脱其他形式的细胞死亡。这些代谢上的突变包括ATP的合成，活性氧水平的提升，
癌症的恶化，即癌细胞在体内扩散，是临床上癌症致死的最主要的原因（90%），同时，这一现象也是临床治疗中面临的最大的问题。目前我们已经清楚的是：癌症的恶化需要摆脱caspase引导的细胞凋亡效应。"失巢凋亡"指的是组织在历来其赖以生存的基质环境之后发生的凋亡现象。癌细胞不仅要摆脱"失巢凋亡"的影响，还需要发生必要的基因突变来摆脱其他形式的细胞死亡。这些代谢上的突变包括ATP的合成，活性氧水平的提升，以及细胞自噬作用的启动。对于细胞"失巢凋亡"方面的信号转导过程目前研究的还不太清楚。
Ras是一类原癌基因，在30%的人类癌症中都有Ras基因的突变，据此，Ras的突变对于细胞脱离"失巢凋亡"效应可能具有关键的意义。此外，Ras基因的激活能够促进下游AKT以及ERK蛋白的表达，这两种蛋白对于细胞的存活也具有正面的作用。
为了进一步揭示癌细胞逃离"失巢凋亡"背后的机制，来自美国Notre Dame大学的ZT Schafer课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《Cell death & differentiation》杂志上。
首先，作者在MCF-10A细胞系中稳定转染了超活化的Ras突变体基因，结果表明：超活化的Ras能够促进ATP的合成，而在此基础上抑制PI3K的活性则能够明显的抑制ATP水平的提高。与此相反，这一过程与AKT的活性则没有明显关系。
由于在"失巢凋亡"耐受的产生过程中，AKT并不是PI3K下游的信号分子，作者认为另外一类激酶：SGK-1可能参与了这一过程。通过检测，作者发现PI3K活性的抑制能够有效降低SGK-1的活性。另外，作者表达了SGK-1的突变体，发现这种失活的突变体的过表达并不能够促进ATP水平的提升，而过表达野生型的SGK-1后则能够看到癌细胞中ATP水平的上升。这一结果表明SGK-1的过表达足以影响癌细胞内ATP的水平变化。
进一步，为了检测Ras的突变是否真正影响了癌细胞在失巢过程中SGK-1的活性以及ATP的合成，作者利用RNAi的技术下调了过表达突变体Ras的癌细胞（10A HrasG12V）中SGK-1的活性，结果显示：SGK-1的突变能够导致葡萄糖摄入水平的下调，抑制ATP的合成以及降低细胞的存活率。有趣的是，SGK-1的活性下调仅仅对于失巢的癌细胞有影响，对于贴壁细胞来说，SGK-1的下调并不会抑制ATP的合成。
此外，作者还发现癌细胞中Ras的突变能够抑制caspase3/7的活性，从而抑制细胞的凋亡。而这一过程依赖于磷酸酶PHLPP1对MAPK p38的去磷酸化。
综上，作者认为SGK-1与PHLPP1联合作用从而抑制癌细胞在转移过程中面临的"失巢凋亡"效应，进而导致癌症的恶化。
原始出处
J A Mason, C A Davison-Versagli, A K Leliaert, D J Pape, C McCallister, J Zuo1, S M Durbin, C L Buchheit, S Zhang1 and Z T Schafer.Oncogenic Ras differentially regulates metabolism and anoikis in extracellular matrix-detached cells.Cell Deah & Diff.2016
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#CEL#
59
#Cell#
52
#癌症转移#
70
Ras的突变能够抑制caspase3/7的活性，从而抑制细胞的凋亡，癌症细胞的死亡，就预示这疾病好的转归。
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