Molecular Therapy：腺相关病毒（AAV）基因疗法首次拯救遗传性耳聋老年小鼠的听力

听力损失（hearing loss ）又称聋度或听力级，是人耳在某一频率的听阈比正常听阈高出的分贝数，而听力损失是最常见的感官缺陷疾病之一。据数据显示，到2050年，预计每10个人中就有１个人患有某种形式的听力损失,听力损失造成了社会和情感上的缺失，并在全球范围内造成了日益严重的经济负担。在全世界数以亿计的听力损失病例中，遗传性听力损失往往是最难治疗的。

遗传性听力损失是由亲代的遗传物质(致病基因或新发突变致病基因)传递给后代,所导致的耳部发育异常、代谢障碍、细胞结构或功能异常,发生不同程度的听力下降。对于遗传性听力损失的治疗,目前助听器和人工耳蜗是最常用的治疗方法，尽管遗传性听力损失患者可以从这些治疗方法中获益，但不能帮助患者逆转听力损失。近年来，随着基因疗法的快速发展，科学家试图通过基因疗法对遗传性听力损失患者进行替代治疗。其中，腺相关病毒（AAV）载体是最有前途的工具之一，以激励科学家们进行无限探索。

AAV是微小病毒科家族的成员之一，是一类无法自主复制、无被膜的二十面体微小病毒。研究中采用重组腺相关病毒载体（ rAAV）是在非致病的野生型AAV基础上改造而成的基因载体，由于其种类多样、免疫原性极低、安全性高、宿主细胞范围广、扩散能力强、体内表达基因时间长等，rAAV被视为最有前途的基因研究和基因治疗载体之一。

尽管AAV已经拯救了有遗传缺陷的新生动物的听力，但这些载体还没有在完全成熟或年老的动物模型中展示这种能力。由于人类出生时耳朵已经完全发育，在对患有遗传性听力损失的人们来说，需要进一步将AAV基因治疗在完全成熟或年老的动物模型中进行试验。

近期，发表在Molecular Therapy杂志的一项研究，成功证明了AAV基因治疗在听力损失老年动物模型中的有效性。TMPRSS3基因突变是一种常见的遗传性听力损失的致病原因，TMPRSS3基因突变个体中存在两种不同类型的常染色体隐性遗传性听力损失——先天性重度/极重度耳聋（DFNB10）和语后进行性耳聋（DFNB8）。前者出生时即已耳聋，后者在10-12岁开始逐渐丧失听力。

研究团队成功构建了适合基因治疗干预的TMPRSS3突变的小鼠模型，这个模型具有人类TMPRSS3基因突变 （c.916G>A, Ala306→Thr） 的基因敲入DFNB8小鼠模型，该突变会导致小鼠成年发病和进行性听力损失。研究人员观察到，在给平均年龄为18.5个月的老年小鼠注射携带健康人类TMPRSS3基因的AAV后，老年小鼠的听力得到了有力的恢复，并伴有毛细胞（HC）和耳蜗螺旋神经节细胞（SGN）的存活。

研究者表示，"研究结果表明，病毒介导的基因疗法，无论是单独使用还是与人工耳蜗相结合，都有可能治疗遗传性听力损失。这也是第一个拯救老年小鼠听力的研究。“

总之，这项研究证明了人类遗传性听力损失或可通过基因疗法进行治疗，同时为开发AAV2-hTMPRSS3基因疗法治疗DFNB8患者奠定了基础，可作为一种独立的疗法或与人工耳蜗植入相结合疗法。

原始出处
Wan Du et al, Rescue of auditory function by a single administration of AAV-TMPRSS3 gene therapy in aged mice of human recessive deafness DFNB8, Molecular Therapy (2023). DOI: 10.1016/j.ymthe.2023.05.005