盘点：2018年度J Clin Oncol杂志血液病相关进展汇总（一）
2018-08-02 shaosai MedSci原创
【盘点】2018年度J Clin Oncol杂志血液病相关进展汇总（一）
JCO：ASPIRE研究：KRd方案治疗复发/难治多发性骨髓瘤的疗效如何？
近年来，多发性骨髓瘤（MM）领域涌现出较多的新型药物，这使MM患者的总体疗效获得明显的提升。但即便如此，原发耐药或治疗后复发的情况仍较为常见，复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）仍是MM治疗上的挑战。美国约翰塞尔癌症中心的Siegel教授等开展了一项随机、多中心、III期临床研究（ASPIRE研究），旨在探讨KRd方案在RRMM治疗中的疗效及安全性。其文章发表在近期的JCO杂志上。
ASPIRE研究共纳入792例复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM），既往接受过1-3次治疗，按照1：1比例随机分配至KRd方案组（卡非佐米、来那度胺、地塞米松）或Rd方案组（来那度胺、地塞米松）进行治疗。在治疗18个周期后，所有RRMM患者均应用Rd方案进行维持治疗。其主要研究终点为无进展生存时间（PFS），次要研究终点为总体生存时间（OS）及安全性指标。
其具体用药情况如下：1.卡非佐米27mg/m2（第1疗程的d1-d2采用20mg/m2），静脉，d1，d2，d8，d9，d15，d16（第1-12疗程）；d1，d2，d15，d16（第13-16疗程）。2. 来那度胺25mg，口服，d1-d21。3. 地塞米松40mg，口服，d1，d8，d15，d22。
无进展生存时间（PFS）比较：KRd方案明显占优
经过随访发现，在PFS方面，KRd组患者的中位PFS为26.1月，明显高于Rd组的16.6月，两组比较的HR=0.66（95%CI：0.55-0.78，P<0.01），详见图1。KRd组患者的3年及5年无进展生存率分别为38.2%、25.6%，显着高于Rd组患者的28.4%、17.3%。
总体生存时间（OS）比较：KRd方案组优于Rd方案组
在OS方面，KRd组患者的中位OS为48.3月，而Rd组仅为40.3月，HR=0.67（95%CI：0.67-0.95，P=0.0045）。
OS亚组分析比较：KRd方案组仍占优
此外，对OS进行亚组分析发现：1. 既往接受过1次治疗的RRMM患者，其中位OS分别为47.3月（KRd组）vs 35.9月（Rd组），HR=0.81（95%CI：0.62-1.06）。2. 既往接受过≥2次治疗的RRMM患者，其中位OS分别为48.8月（KRd组） vs 42.3月，HR=0.79（95%CI：0.62-0.99）。3. 对于R-ISS分期为I期的RRMM患者而言，Rd方案组的中位OS为58月，而KRd方案组的中位OS仍未达到，HR=0.49（95%CI：0.26-0.92）。4. 对于R-ISS分期为II期的RRMM患者而言，Rd方案组的中位OS为41.2月，而KRd方案则为45.4月，HR=0.86（95%CI：0.68-1.10）。 5. 对于R-ISS分期为III期的RRMM患者而言，Rd方案组的中位OS为18.8月，而KRd组中位OS为23.3月，HR=1.05（95%CI：0.66-1.68）。
另外值得注意的是，根据患者年龄、ECOG评分及血肌酐清除率等因素进行亚组分析，均可发现KRd方案组在OS方面较Rd方案具有明显优势。
安全性比较：未见显着差异
在KRd方案组中，19.9%患者因不良反应事件（AEs）而终止治疗，而Rd方案组为21.5%。在≥3级的AEs发生率方面，KRd方案组为87%，Rd方案组则为83.3%，其中急性肾衰发生率为3.8%（KRd）vs 3.3%（Rd）、心衰发生率为4.3%（KRd）vs 2.1%（Rd）、高血压发生率为6.4%（KRd）vs 2.3%（Rd）。
此外，将AEs根据暴露时间进行调整后发现：在致命性AEs发生率方面，KRd方案组与Rd方案组基本相似，未见显着差异。
小结：
根据ASPIRE研究的结果，在Rd方案的基础上加用卡非佐米可进一步改善RRMM患者的PFS及OS，故而KRd方案组的疗效更佳；且在安全性方面，KRd方案组较之Rd方案组未见明显的毒性增加。
此研究也进一步证实：较之两药联合方案，采用三种不同作用机制的药物进行联合是更佳的治疗选择，KRd方案可作为RRMM患者的有效治疗方案。
慢性粒细胞白血病慢性期（CML-CP）儿童患者需要有效安全的治疗方案。达沙替尼获得批准用于治疗CML-CP成人和儿童患者。一项Ⅰ期试验确定了费城染色体阳性（Ph+）儿童白血病患者适宜的剂量。CA180-226/NCT00777036是一项Ⅱ期临床试验，纳入＜18岁的接受达沙替尼治疗的患者。JCO近期发表了一篇文章，报道了该试验的结果。
该试验共有3个队列：1）伊马替尼耐药/不耐受的CML-CP，2）伊马替尼耐药/不耐受，处在加速期/急变期的CML或Ph+急性淋巴细胞性白血病（n=17），3）新诊断的CML-CP，接受片剂或粉末或口服混悬剂治疗。伊马替尼耐药/不耐受患者主要细胞遗传学反应＞30%，新诊断患者完全细胞遗传学反应（CCyR）＞55%为具有临床意义。研究结果表明，113例CML-CP患者中，14例为伊马替尼耐药/不耐受患者，61例为新诊断患者且在分析时依然接受治疗。伊马替尼耐药/不耐受组主要细胞遗传学反应＞30%在3个月达到。新诊断CML-CP组在6个月达到CCyR＞55%。伊马替尼耐药/不耐受组12个月CCyR和主要分子反应分别为76%和41%，新诊断CML-CP组分别为92%和52%。伊马替尼耐药/不耐受和新诊断CML-CP组48个月无进展生存率分别为78%和93%。未发现达沙替尼相关的胸腔或心包积液，肺水肿或肺动脉高压。4%的患者出现骨生长和发育。
文章最后认为，达沙替尼是儿童CML-CP安全有效的治疗手段。一线或二线达沙替尼治疗反应早期达到，且可以观察到深层次的分子反应。达沙替尼在儿童患者中的安全性与成人患者相似。
J Clin Oncol：奥秘皆在细微处：诊断治疗间期与新诊断弥漫大B细胞淋巴瘤预后相关
长久以来，如何提高肿瘤临床试验结论的科学性和普适性备受关注。以往，研究者往往通过严密的试验设计、严谨的知情同意条款和科学的分析来控制偏倚。美国梅奥诊所学者Maurer等的研究结果发现，临床试验中人们甚少关注的诊断治疗间期与预后显着相关，该研究结果近日发表于JCO杂志上。
目的：临床试验中的选择偏倚对于研究结果对普通人群的科学有效性和适用性存在一定影响。部分罹患侵袭性较强疾病的患者可能因为知情同意程序和不能接受因评估导致的延迟治疗，而无法加入新的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）临床试验。本研究探讨了新诊断的DLBCL患者的诊断治疗间期（DTI）与临床特征、预后之间的关系。
入组患者：该研究共纳入986例来自爱荷华大学和梅奥诊所（MER）的DLBCL患者，探讨DTI与临床特征、预后之间的关系，并通过另一独立临床试验队列（LYSA LNH-2003，1444例）进行验证。原发性中枢神经系统淋巴瘤、移植后淋巴增殖性疾病和原发纵隔B细胞淋巴瘤除外。所有患者在初诊时均接受了蒽环类为主的化疗方案治疗。DTI定义为首次病理诊断DLBCL到开始治疗的时间，以诊断后24个月时的无事件（进展、复发或死亡）生存率（EFS24）为指标评价预后。
结果
MER队列
2002年至2012年期间，MER队列共纳入986例患有，中位年龄为63岁，57％为男性，65％为III-IV期患者。在84个月的中位随访中，451例（46％）到达观察终点，340例（34％）死亡，EFS24为31%，中位DTI为15天。
初诊时较短的DTI与不良预后因素密切相关。与初诊15天后开始治疗的患者相比，14天内开始治疗的患者乳酸脱氢酶（LDH）水平升高，分期较晚，ECOG评分更差，B症状更为常见，病灶体积更大，IPI评分更差，P均<0.001。DTI与性别、年龄无显着相关性。DTI增加和EFS24改善呈近似线性关联，在男性中，这种相关性更强。DTI每延长1周，EFS24改善的OR为0.80（95%CI 0.74~0.87）。
通过分析MER数据发现，没有证据表明患者住所远近与DTI或EFS24之间有显着相关性。在开始治疗前入组（56％）与开始治疗后入组（44％）进行分层后，初步结果也保持一致。
LYSA队列(验证队列)
2003年到2009年间，LYSA 2003计划共入组1444例患者，中位年龄为61岁，54％为男性，73％患为III-IV期。中位随访时间41个月，共551例患者（38％）到达观察终点，352例患者（24％）死亡； EFS24为34％。中位DTI为23天，418例患者（29％）在诊断后14天内开始治疗。
与MER队列类似，较短的DTI与不良预后因素相关，包括LDH水平，ECOG评分，B症状，IPI评分，病灶大小等。 DTI与疾病分期、性别、年龄无显着相关性。在LYSA队列中，DTI与预后显着相关，EFS24改善与更长的DTI呈线性相关，DTI每延长1周，LYSA队列的OR为0.90（95%CI 0.86~0.94）。
讨论与结论
本研究结果对DLBCL临床试验的设计具有重要影响。在分析临床试验结果时，研究者应考虑到DTI，尤其在单臂研究中更值得关注，患者预后的改善可能归因于冗长的患者入组过程。
本研究的目标人群为新诊断的DLBCL患者，目前延迟治疗对复发难治疾病的缓解率和预后的影响尚不明确，但由于存在相同机制，研究者认为DTI在复发难治的DLBCL中也可能具有重要性，相关临床试验正在进行中。此外，该研究结果也适用于DLBCL以外的恶性肿瘤试验，因为参加试验的监管，病理和/或分子遗传标准越来越严格，所需时长较以往增加。
总之，本研究发现DTI是新诊断DLBCL临床试验中的一个重要因素，并且与不良的临床特征及预后密切相关。在新诊断的DLBCL的所有临床试验中应报告DTI，并纳入结果分析，以避免由于治疗延期导致的选择偏倚。
JCO：IKZF1plus 结合微小残留病——儿童急性B前体淋巴细胞白血病预后评估更精准
既往研究报道了转录因子IKZF1缺失在儿童BCP-ALL的预后意义，但IKZF1缺失合并其他基因异常的临床意义仍不明确，尤其是对于中高危组的BCP-ALL患者。鉴于此，美国汉诺威儿童血液学与肿瘤学中心的Stanulla等在以AIEOP-BFM方案治疗的患者中分析了IKZF1及合并基因缺失的预后意义，该团队的研究结果近期发表于J Clin Oncol杂志。
研究方法
在Stanulla等的研究中，1999年8月至2009年5月之间，国际多中心试验AIEOP-BFM ALL 2000中德国治疗组的991例患者为分析队列，纳入的患者有完整的IKZF1、PAX5、ETV6、RB1、BTG1、EBF1、CDKN2A、CDKN2B、Xp22.33/Yp11.31 (PAR1区域； CRLF2、CSF2RA和 IL3RA 基因)和ERG基因的拷贝数信息。另外，纳入417例同一试验中意大利治疗组的患者为验证队列。
研究结果
与单独IKZF1缺失的患者相比，IKZF1基因缺失伴CDKN2A、CDKN2B、PAX5基因缺失或PAR1区域缺失的患者无事件生存（EFS）缩短，累积复发率（CIRs）增高。CDKN2A基因纯合子和杂合子缺失均与预后相关，而CDKN2B只有纯合子缺失具有预后意义。IKZF1缺失伴ETV6、RB1、 BTG1或 EBF1基因缺失则与单独IKZF1缺失患者的预后无差异。既往研究表明，IKZF1缺失伴ERG缺失的患者预后较单独IKZF1缺失好。在这组研究中，IKZF1缺失伴CDKN2A、CDKN2B、PAX5或PAR1区域缺失的患者中，有5例患者同时有ERG缺失，这5例患者均无复发。
因此，根据IKZF拷贝数将患者分为3组：IKZF1plus组、IKZF1缺失组和IKZF1正常组（表1）。IKZF1plus定义为IKZF1缺失伴CDKN2A、CDKN2B（纯合子）、PAX5或PAR1缺失，且无ERG缺失。有IKZF1缺失但不满足IKZF1plus的患者归为IKZF1缺失组。IKZF1plus占所有BCP-ALL患者的6%。IKZF1plus的患者诊断时WBC较高，更易合并中枢神经系统白血病，极少有ETV6-RUNX1阳性，泼尼松反应和MRD预后分组更差。
在分析队列（共991例患者）中，IKZF1plus组、KZF1缺失组和KZF1正常组的5年EFS分别为53±6%、79±5%和87±1%（IKZF1plus组vs KZF1正常组，P ＜0.001； Fig 2A），5年CIRs分别为44±6%， 11±4%和 10±1%（IKZF1plus组vs KZF1正常组，P ＜0.001； Fig 2C）。
在验证队列中（共417例患者），IKZF1plus组、KZF1缺失组和KZF1正常组的5年EFS分别是44±12% 、74±7%和85±2%（IKZF1plus组vs KZF1正常组，P ＜0.001； Fig 2B），5年CIRs分别为44±12%、24±7%和13±2%（IKZF1plus组 vs KZF1正常组，P =0.001； Fig 2D）。
由于在AIEOP-BFM试验中，MRD预后分组是最强的预后因素，因此Stanulla等进一步在MRD预后亚组中分析了IKZF1plus的预后意义。结果发现，MRD-SR、MRD-IR和MRD-HR中IKZF1plus患者的5年EFS分别为94±5%、40±10% 和30±14%，相应的5年CIRs分别为6±6%、60±10%和 60±17%（见图3）。而MRD各亚组之间IKZF1缺失的类型和数量无差异（P = 0.750）。比较诊断和复发时的IKZF1plus发现，IKZF1plus异常在诊断和复发时无差异。因此，IKZF1plus异常的患者复发率极高，尤其是MRD-IR和MRD-HR的患者。
研究结论
该研究表明，IKZF1plus的患者复发率高，预后极差。对于MRD阳性的IKZF1plus的患者，AIEOP-BFM治疗基本无效，未来需探索新的更有效的治疗方案。
J Clin Oncol：“照单全治” ——Nivolumab“广谱”治疗复发或难治型经典霍奇金淋巴瘤患者
由于基因改变而导致的PD-L1过表达在经典霍奇金淋巴瘤患者（cHL）中几乎普遍存在。2016年，美国FDA根据Checkmate 205研究中一个队列及Checkmate 039的结果，批准了该药用于经本妥西单抗和自体干细胞移植治疗后复发进展的患者。Nivolumab也成为首个获批治疗血液系统恶性肿瘤的PD-1免疫治疗药物。本次报道Checkmate 205研究中全部3个队列更新后长期随访的有效性和安全性结果。Checkmate 205是目前抗PD-1药物治疗血液恶性肿瘤II期或III期临床试验中随访时间最长的一项。
方 法：CheckMate 205是一项多中心、单臂临床II期临床试验，受试对象为18周岁以上；经活检确认的auto-HCT失败后的复发或难治型cHL患者。来自欧洲和北美34个中心的入组患者被分配到3个独立的队列中。未接受过BV治疗的患者分配至队列A中；auto-HCT治疗失败后进行BV治疗的患者分配到队列B中；auto-HCT治疗前或/和后使用BV治疗的患者分配到队列C中。排除自身免疫性疾病、第一次使用Nivolumab治疗之前21天内接受过放疗或auto-HCT治疗、每次Nivolumab治疗之前接受过allo-HCT或免疫检查点阻断剂治疗的患者。
主要疗效评价指标为由独立放射学评审委员会（IRC）评估的客观缓解率ORR；次要疗效指标包括IRC评估的持续缓解时间（DOR）、PR和CR的频率及持续时间、研究者评估的ORR和DOR。事先确定的探索性分析指标包括IRC评估的PFS、OS、肿瘤负荷TBP以及安全性评价。疗效评价基于各个队列，安全性评价基于三个队列的患者。
结 果：2014年8月至2015年8月期间，共有276名患者入组，其中243名接受Nivolumab治疗的患者分配到队列A、B、C中（分别有63名、80名和100名患者）。三个队列的基线指标基本相同，中位年龄为34岁，40%的患者继续接受治疗。截止2016年12月数据锁定时，中位随访时间为18个月（IQR：15-22），各队列的中位随访时间分别为19、23和16个月。三个队列患者接受Nivolumab治疗的中位次数为32、32和27。其中队列C中有7名患者达到持续CR后停止治疗，并且截止数据锁定时还未重新接受治疗。
① 疗效评价
所有患者IRC评估的ORR为69%，包括16%的CR以及53%的PR患者。A、B、C三个队列的ORR分别为65%、68%和73%；达到CR的比例分别为29%、13%和12%。95%以上的患者靶向肿瘤负担达到降低。
三组队列全部患者的中位第一次客观缓解时间为2.1（IQR 1.9~2.7）个月，中位IRC评估的DOR为16.6（95% CI 13.2~20.3）个月。A、B、C队列DOR分别为20.3、15.9和14.5月。三组队列全部患者的中位PFS为14.7（95% CI 11.3~18.5）个月，A、B、C队列PFS分别为18.3、14.7和11.9月。三组队列全部患者的中位OS尚未观察到，1年OS为92%（95% CI：88%-95%），A、B、C队列1年OS分别为93%（83%-98%）、95%（87%-98%）、90%（82%-94%）。根据患者最佳治疗整体响应（best overall response）分组后，DOR、PFS及OS的比较见图1。
② 安全性
与药物有关的最常见不良事件为疲劳（23%）、腹泻（15%）和注射相关反应（14%）。最常见的G3和G4级药物相关不良事件包括脂肪酶升高（5%）、中性粒细胞减少症（3%）以及ALT升高（3%）。整个观察期间，共计29名患者死亡，包括18名患者死于肿瘤进展；异体移植死亡5例；多器官衰竭、非典型性肺炎、外周T细胞淋巴瘤、脓毒症、急性低氧性呼吸、肺炎、心脏停搏及未知原因各1例。全部死亡病例均认为与研究药物无关。
17名患者（7%）由于治疗相关不良反应停止治疗；主要是肺炎（2%）与自身免疫性肝炎（1%）。严重药物相关不良事件在12%的患者中发生，主要包括输液相关的不良反应（2%），肺炎（1%），肺炎（1%），胸腔积液（1%），发热（1%）。最常见的免疫介导的不良事件主要包括甲状腺功能减退/甲状腺炎（12%）和皮疹（9%）。
结 论：截止目前的随访阶段Nivolumab显示出较高的缓解率，并对大多数患者都能产生持续的缓解。更为可喜的是，在研究的三个队列中，无论是既往治疗无效的患者，还是先前是否接受过BV治疗的患者，均有持续的获益。并且这种获益还不依赖于是否获得完全缓解CR。探索性研究的结果也进一步证实了对于那些没有发生客观缓解的患者，甚至是一部分发生进展的患者，仍然能够从PD-1阻断剂治疗中持续获益。
综上，Nivolumab能够为auto-HCT后绝大多数复发或难治性cHL患者产生长期的获益。
JCO：中位缓解持续时间33.2个月！Venetoclax使伴del（17p）难治复发CLL患者获持久缓解
伴17号染色体缺失（del[17p]）或TP53基因突变的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者预后差，Venetoclax可有效提高该类患者缓解率，但早期临床试验结果尚不能明确Venetoclax应答持久性及安全性等问题。近日，JCO杂志发布了Venetoclax治疗伴del（17p）难治复发CLL患者的最新随访结果，旨在评估Venetoclax应答持久性、安全性及患者微小残留灶（MRD）情况。
研究背景
伴del（17p）或TP53基因突变的CLL患者预后较差，治疗难度大。近年来，多数高危CLL患者可接受B细胞受体抑制剂（BCRi）作为一线治疗方案。Venetoclax是一种口服B细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）选择性小分子抑制剂。一项剂量递增型研究评估了Venetoclax单药治疗伴del（17p）复发难治CLL的疗效，该研究入组107例患者，中位随访时间1年，患者ORR达79%，CR率达8%。这一结果促使美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药物管理局（EMA）对Venetoclax治疗伴del（17p）难治复发CLL的审批。本次研究在此基础上新增51例患者进入安全性分析的拓展队列，其中包括5例伴del（17p）的初治患者和16例对BCRi耐药的患者，现公布结果如下。
研究方法
自2013年6月起，该开放标签、多中心Ⅱ期临床试验（M13-982）纳入了18岁以上确诊为伴del（17p）的难治复发或初治CLL患者，诊断标准基于2008年国际慢性淋巴细胞白血病协作组（IWCLL）标准。由于Venetoclax可快速介导肿瘤细胞坏死导致患者出现肿瘤溶解综合征（TLS），故研究人员在整个疗程中逐步增加Venetoclax的剂量，并密切监测各实验室检测指标防范TLS。在主要队列中，107例患者初始口服Venetoclax 20mg/d，逐渐增加剂量至400mg/d，总疗程为4-5周。在拓展队列中，51例患者初始口服Venetoclax 20mg/d，维持一周后每周增加剂量，直至5周后达到400mg/d。在治疗开始及开始后第4-5周时对患者进行病情评估，包括实验室检查、体格检查、CT、骨髓涂片及活检，疗效评价标准参照2008年IWCLL标准。MRD评估以患者外周血及骨髓流式细胞检测结果为准，安全性评估从试验开始持续至治疗后30天。
研究结果
基线特征
该研究共纳入158例伴del（17p）的难治复发或初治CLL患者，中位研究时间26.6月（0-44.6月），患者既往中位治疗方案数为2（0-10）。除伴del（17p）外，部分患者并存其他高危不良预后因素，如免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因未突变（78%，45/58例），11号染色体缺失（del[11q]，24%，38/157例），TP53基因突变（71%，55/77例），肿块直径＞5cm（48%），肿块直径＞10cm（13%）。截止2017年4月4日，患者接受Venetoclax中位治疗时间为23.1月（0-44.2）月，72例患者仍在接受Venetoclax治疗，6例患者治疗结束，1例患者临时中断治疗。
临床疗效
整组患者ORR达到77%（122/158例），CR/CRi达到20%（32/158例），nPR/PR达57%（90/158例），SD达19%（30/158例），PD达2%（3/158例），其余3例患者病情无法评估（图1A）。患者达到首次缓解的中位时间为1月（0.5-4.4月），达到CR/CRi的中位时间为9.8月（2.7-31.1月），24个月PFS率和OS率分别为54%和73%，中位PFS为27.2月（21.9月-未达），中位OS未达（图2B、C）。在达到缓解的122例患者中，24个月缓解率为66%，中位缓解持续时间为33.2月（26.7月-未达）。16例BCRi耐药患者中，Venetoclax治疗中位时间为16月（0.9-35月），ORR达到63%（10/16例），CR/CRi达到13%（2/16例），nPR/PR达50%（8/16例）。
MRD评估
共计101例患者行外周血MRD检测，68例患者行骨髓MRD检测。30%（48/158例）患者至少一次外周血MRD阴性（CLL细胞＜10-4），其中20例患者骨髓MRD阴性，8例患者骨髓MRD保持低水平（0.012%-0.083%）。59例患者行持续MRD监测，其中27例患者达到外周血MRD持续阴性，其MRD阴性中位时间为13.6月（2.9-27.6月）（图3A）。在36±4周期间，6例CR/CRi患者MRD阴性，6例nPR/PR患者MRD阴性，6例CR/CRi患者MRD阳性，22例nPR/PR患者MRD阳性。患者MRD状态在36±4周时与72±4周时保持稳定（图3B）。MRD阴性患者比MRD阳性患者PFS更高（图3C、D）。
不良事件
整个研究过程中，所有级别不良事件（AEs）发生情况如下：中性粒细胞减少（42%），腹泻（39%），恶心（37%），贫血（25%），乏力（23%）以及血小板减少（20%）。3/4级AEs包括中性粒细胞减少（40%），血小板减少（15%）和贫血（15%）。最常见的严重AEs为肺炎（10%）。90例患者因为AEs调整Venetoclax剂量。中性粒细胞减少为最常见的剂量调整原因，12例患者因此减量，9例患者因此治疗中断。患者总感染率为81%，最常见感染部位为上呼吸道感染（20%），鼻咽炎（16%），肺炎（15%）。40例患者发生3级感染，其中4例死亡。7例患者发生机会性感染。所有患者均未出现临床TLS，但有8例患者出现实验室TLS，TLS均发生于D1-D39剂量增加期间。
结论及讨论
该研究表明，在伴del（17p）复发难治CLL以及BCRi耐药的CLL患者中，Venetoclax具有较为持久的临床活性及良好的耐受性，AEs与先前报道类似。此外，患者MRD阴性率较之前报道增加也说明患者缓解深度与用药时间相关，故仍需要更长随访期来更好的确定患者远期生存及Venetoclax应答持续时间等。
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