STM:剪接调节剂靶向治疗白血病和骨髓增生异常综合征
2024-01-30 儿童肿瘤前沿 儿童肿瘤前沿 发表于陕西省
研究显示顺铂类化疗药或PARP抑制剂与低剂量剪接调节剂联合用药可以提高黏连蛋白复合体突变AML小鼠的生存期。研究为这类肿瘤的靶向治疗提供了新的策略。
剪接因子SF3B1是骨髓增生异常综合征(MDS)中最常见的突变,同时它也存在于其它血液肿瘤,包括急性髓系白血病(AML)和慢性粒单核细胞白血病(CMML)。过去的研究已经发现,针对SF3B1的剪接调节剂(靶向药)H3B-8800和E-7107可用于治疗含有剪接因子突变的MDS和AML,但它的具体作用机制以及含有其它突变,比如黏连蛋白(Cohesin)复合体突变的肿瘤是否起效还不清楚。
近期,丹娜-法伯癌症研究所的 托托娃 教授团队在 转化医学 杂志上发表题为 接枝调制器破坏DNA损伤响应,诱导库西辛突变型多目标导弹和反洗钱病毒的死亡 的文章, 发现剪接调节剂可以通过影响DNA损伤修复通路基因的剪接和表达,使黏连蛋白复合体突变的肿瘤细胞产生大量DNA损伤。研究显示顺铂类化疗药或PARP抑制剂与低剂量剪接调节剂联合用药可以提高黏连蛋白复合体突变AML小鼠的生存期。研究为这类肿瘤的靶向治疗提供了新的策略。
作者首先通过CRISPR技术,制作了一批STAG2基因敲除(黏连蛋白复合体突变)的肿瘤细胞模型,然后通过细胞生长曲线和动物模型,发现相比野生型肿瘤,黏连蛋白复合体突变的AML细胞系对SF3B1靶向药H3B-8800和E-7107更敏感。
为了搞清楚背后的机理,他们通过RNA测序分析了H3B-8800处理后的基因剪接模式变化,发现和DNA损伤修复通路相关的基因(包括BRCA1和BRCA2)都出现了显著的错误剪接和基因下调。
后续功能测试显示,被SF3B1靶向药H3B-8800处理后的细胞出现了更明显的DNA损伤标志,包括γH2AX的增加和RAD51聚焦的下降,显示SF3B1靶向药通过影响DNA损伤修复基因的剪接和表达,导致了肿瘤细胞DNA损伤修复能力下降。
由于黏连蛋白复合体突变本身就会引起DNA的损伤,因此在被SF3B1靶向药处理后,带来的额外打击使其更难以忍受。
很多常见的抗癌药物,包括化疗药和PARP抑制剂等,也能带来DNA损伤。为了验证SF3B1抑制剂能否和化疗和PARP抑制剂联用,增强治疗效果,作者做了体外和体内的联合用药实验,最终确认了H3B-8800的加入,能有效增强化疗药物和PARP抑制剂对黏连蛋白复合体突变AML的杀伤。联合用药方式可以延长小鼠模型的生存期。
重要的是,对从MDS和AML患者中来的原代细胞进行SF3B1靶向药处理后,也出现了类似的DNA修复相关基因的剪接缺失和表达下调,提示这个治疗方法在临床上也可能会产生积极的抗肿瘤效果。
总之, 本文通过对剪接调节剂在血液疾病,尤其是MDS和AML细胞中的分析,发现了它对DNA损伤修复通路基因的调节关系。它尤其会给黏连蛋白复合体突变的肿瘤细胞带来大量DNA损伤,产生杀伤作用。
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