盘点：肾脏相关疾病研究进展
2018-08-22 AlexYang MedSci原创
【1】Brit J Cancer：类血管生成素蛋白3能够阻断FAK的细胞核输入并有助于索拉非尼响应 索拉非尼不良的药物反应是一个重要的挑战。不良药物反应减少了肾细胞癌（RCC）患者的临床益处。因此，阐释恢复索拉非尼治疗响应的潜在机制具有中重要的意义。最近，有研究人员利用蛋白免疫印迹和免疫组化技术在2个RCC患者群体中测量了类血管生成素蛋白3（ANGPTL3）含量水平。在R
索拉非尼不良的药物反应是一个重要的挑战。不良药物反应减少了肾细胞癌（RCC）患者的临床益处。因此，阐释恢复索拉非尼治疗响应的潜在机制具有中重要的意义。
最近，有研究人员利用蛋白免疫印迹和免疫组化技术在2个RCC患者群体中测量了类血管生成素蛋白3（ANGPTL3）含量水平。在RCC细胞中，研究人员利用功能丧失和功能获得试验用来调查ANGPTL3在索拉非尼治疗中的生物学作用，还利用人类蛋白组芯片和免疫沉淀试验探索ANGPTL3功能的相关分子机制。研究发现，在索拉非尼治疗的RCC中，ANGPTL3表达上调，且与良好的索拉非尼临床反应相关。ANGPTL3的敲除能够导致RCC细胞对索拉非尼产生耐受性。同时，ANGPTL3能够与粘着斑激酶（FAK）结合并且能够抑制索拉非尼诱导的FAK细胞核运输，从而导致p53泛素化的减弱，进一步导致细胞凋亡和增强索拉非尼响应。
最后，研究人员指出，在RCC患者中，ANGPTL3可能是索拉非尼治疗响应的一个新的预测因子，并且是提高其治疗作用的潜在靶标。
对患有严重肾功能不全的HCV患者的治疗是令人头痛的，因索非布韦主要经肾脏排泄。很少有这些患者使用索非布韦和NS5A抑制剂的数据。本研究在此报告本研究组治疗严重肾功能不全的HCV患者的经验，即使用全剂量的sofosbuvir和NS5A抑制剂进行治疗的经验。
在2015年12月至2017年8月期间，47例严重肾功能不全(透析n=39，未透析n=8)的丙肝感染患者根据基因型和有无肝硬化，使用全剂量sofobuvir与利迪帕斯韦或达克他韦等药物治疗12 /24周。研究发现，HCV基因型分布为1型32例(68.1%)，3型13例(27.7%)，4型2例(4.3%)。12例(25.5%)肝硬化患者中，7例(14.9%)产生腹水。所有患者均有治疗结束反应，45例(95.7%)患者在12周内获得持续的病毒应答。治疗后3个月患者肝脏僵硬度有显著改善(8.8(3.8- 42)至7.1(3.3- 24.1)kPa； (p = 0.047)。透析前组患者的血红蛋白和eGFR随时间变化无明显差异(血红蛋白：10.2±1.5g/dl vs 9.6±1.3 g/dl， p=0.44； eGFR：19.8 ±9.4毫升/分钟vs 17.9 ±8.5 ml / min， p = 0.67)。
最后，研究人员指出，全剂量的sofobuvir联合NS5A抑制剂是治疗严重肾功能不全的丙肝病毒感染患者的一种良好的耐受性和有效的治疗方法。
尽管在抗血管生成靶向治疗和免疫检查点抑制剂的发现中具有进步和发展，但是转移性透明肾细胞癌（CCC）仍旧是不可治愈的。研究人员之前报道了sonic hedgehog-Gli信号通路在CCC中是致瘤性的，这也让研究人员在CCC中鉴定了发育Lim1转录因子可作为Gli靶标和CCC中一个新的可调控细胞增殖和凋亡的致瘤基因，并且能够促进肿瘤生长。之前研究的初级体外试验结果同样表明了Lim1可能在转移性传播中有作用。
最近，有研究人员调查了在晚期CCC中Lim1潜在的抗转移作用。研究发现，体外试验结果阐释了Lim1的敲除能够时间依赖的减少CCC细胞运动性、迁移、侵袭和克隆原性，不考虑它们的VHL状态，减少程度最高可达到50%。通过调查参与上述过程的分子机制，研究人员鉴定了Lim1的一系列靶标基因，这些靶标基因为已知的参与细胞粘附（桩蛋白和纤维连接）的基因、上皮间质转化（Twist1/2和snail）基因、侵入（MMP1/2/3/8/9）和转移过程相关基因（CXCR4， SDF-1和ANG-1）。重要的是，Lim1在所有的转移性组织中持续的表达。另外，转移性组织的H评分要比相关原发性肿瘤组织评分显著性更优（P=0.009）。进一步的是，就人类CCC体内转移模型中的数目和大小而言，研究人员还展示了Lim1沉默能够减少肺转移的发展。
最后，研究人员指出，他们的试验强调了Lim1的潜在治疗价值，可以作为治疗转移性人类CCC的有希望的潜在的新方法。
研究表明，信使RNA能够编码细胞功能和表型。在人类癌症的背景下，它定义了恶性细胞的身份和肿瘤组织的多样性。
最近，来自惠康桑格研究所的研究人员探究了来自胎儿，儿童和成人肾脏的72，501个人肾肿瘤和正常组织的单细胞转录组。研究人员将儿童期Wilms肿瘤与特定的胎儿细胞类型相匹配，从而为Wilms肿瘤细胞是异常胎儿细胞的假设提供证据。
在成人肾细胞癌中，研究人员鉴定了典型的癌转录组，其与近端回旋的管状细胞的鲜为人知的亚型相匹配。对肿瘤组成的分析定义了癌症相关的正常细胞，并描绘了复杂的血管内皮生长因子（VEGF）信号转导通路。
该研究结果揭示了人类肾脏肿瘤的确切细胞特征和组成。
在随机试验和大型回顾性研究的支持下，20年来细胞减灭性肾切除术已成为转移性肾细胞癌的标准治疗方法。然而，靶向治疗的疗效已经开始对该标准治疗方案造成挑战。近日，顶级医学期刊NEJM上发表了一篇研究文章，研究人员评估了肾切除术对接受靶向治疗的转移性肾细胞癌患者的作用。
在这个3期试验中，研究人员以1：1的比例随机分配了确诊为转移性透明细胞肾细胞癌的患者，这些患者是肾切除术的合适候选者，这些患者进行肾切除术后，然后接受舒尼替尼（标准治疗）或接受单独接受舒尼替尼治疗。根据Memorial Sloan Kettering癌症中心预后模型中的预后风险（中等或较差）对随机化进行分层。患者接受舒尼替尼，剂量为每天50mg，每6周为一个疗程，服药28天，停药14天。该研究的主要终点是总体生存期。
从2009年9月至2017年9月，共有450名患者入组。在此计划的中期分析中，中位随访时间为50.9个月，研究人员观察到了326例死亡患者。单独使用舒尼替尼组的结果与肾切除术-舒尼替尼组相比，总体生存期（死亡的分层风险比为0.89； 95％置信区间为0.71-1.10； 非劣效性95％置信区间的上限≤1.20）并无劣势。单独接受舒尼替尼治疗组中位总生存期为18.4个月，而肾切除-舒尼替尼组为13.9个月。研究人员没有观察到受试者响应率或无进展存活期的显著差异。每组的不良事件均如预期。
由此可见，转移性肾细胞癌患者单独使用舒尼替尼治疗并非劣于接受肾切除术后再采用舒尼替尼治疗。
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很好！
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