Sci Transl Med：慢病毒基因治疗终获突破

在采用圣犹大儿童研究医院和美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）开发的新型基因疗法治疗后，罹患一种严重遗传性免疫缺陷病的青少年和年轻成人病情得到了改善。这项研究的结果发布在今天的《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。

这项研究涉及了罹患严重联合免疫缺陷病(SCID-X1)，也称作为气泡男孩症（"Bubble Boy" disease）的五名男性，他们均在NIAID接受了治疗。这种遗传疾病与一种IL2RG基因突变有关，其影响男性，每5万-10万新生婴儿中有1人患此病，导致了这些患者几乎得不到免疫保护。

论文的共同资深作者、圣犹大儿童研究医院血液科成员Brian Sorrentino博士说：“这项研究证实，联合慢病毒基因治疗与白消安（busulfan）调节，可在罹患这一破坏性疾病的年轻成人体内重建免疫系统，促成广泛的免疫。”圣犹大儿童研究医院研发和制造的这一载体，一种重新设计的慢病毒，被用来传递突变基因的一个正确拷贝到患者的造血干细胞中。

Sorrentino说：“尽管还需要更多的临床经验和后续研究，这些有前景的结果表明，应该考虑基因治疗作为患者的一种早期疗法，当骨髓移植治疗无法提供充分的免疫反应之时，可以预防或将危及生命的器官损伤减少至最低限度。”NIAID的Suk See De Ravin博士是这项研究的第一及通讯作者。NIAID的Harry Malech是共同通讯作者。

这项安全性及疗效研究中的患者年龄在7-23岁之间。他们都有与SCID-X1相关的慢性病毒感染和其他健康问题，此前曾接受过一次或多次的骨髓移植却无法完全纠正他们的免疫功能。像三分之二的SCID-X1患者一样，研究参与者缺乏可作为造血干细胞捐献者的、组织相匹配的同胞。转而，他们接受了来自部分遗传匹配的父母捐赠者的造血干细胞。

这项临床试验创造了SCID-X1基因治疗多个“第一次”，包括第一次使用慢病毒载体，一个流线型稳定的生产系统提高载体供应。这一载体包含的一些新特征提高了安全性和效力。这项研究还在SCID-X1基因治疗中第一次使用了化疗药物白消安，帮助校正基因的干细胞在输回到SCID-X1患者体内后得以重建及发挥功能。

在接受基因治疗2年多后，最早的两名患者生成了更高比例带有这一校正基因的免疫细胞，包括T、B和NK细胞。这一基因治疗还恢复了响应疫苗接种生成抗体的能力。携带校正基因的免疫细胞百分比：T细胞为13-55%，B细胞为38%，NK细胞为56-76%，骨髓干细胞为9-10%。以往的SCID-X1基因治疗研究中从未在所有不同类型的血细胞中获得过这样高水平的遗传校正。

由于他们的慢性病毒感染得到解决患者的健康也得到了改善，随着他们的蛋白质吸收增高，他们的体重增加了。一名患者有损外观的疣也减轻了。两位终止了终身的免疫球蛋白治疗。尽管获得了这些改善，一名患者在接受基因治疗两年多后死于预先存在的肺损伤，由此突显了在发生不可逆的器官损伤前更早期干预的重要性。

此外，研究报告另外3名研究患者在接受基因治疗6-9个月后，多种免疫细胞类型中来自基因治疗的正常基因水平增高。

安全性结果也令人放心。没有任何可能的癌前细胞增殖迹象。“这一慢病毒载体有一些设计特点，包括一些遗传绝缘子阻断了邻近基因激活，使得它更加安全，”Sorrentino说。

同时，圣犹大儿童研究医院还利用相同的慢病毒载体及白消安调节，为新发现罹患SCID-X1，没有遗传匹配同胞、造血干细胞捐献者的一些婴幼儿启动了一项基因治疗试验。“基于这项研究中报告的，来自大龄患者的安全性和健康利益，我们希望这种新的基因治疗将会帮助改善罹患这种破坏性疾病的更年轻患者的免疫功能，并改变他们的生活，”Sorrentino说。

前期研究表明，采用基因治疗可以使失明动物部分恢复视力（Cell：华人学者采用基因治疗让失明小鼠部分恢复视力）

不过此前也有一些不成功的研究，研究者进行了一项研究，探究对心衰和射血分数下降的患者，进行冠状动脉内输注腺相关病毒1型(AAV1)/SERCA2a的临床有效性和安全性。但遗憾的是并没有发现疗效（Lancet：暂未发现基因治疗心衰的有益证据（CUPID 2研究））

2015年，哈佛医学院和波士顿儿童医院的研究人员通过基因治疗，成功使遗传性耳聋的小鼠恢复了听力。这一成果发表在七月八日的Science Translational Medicine杂志上，为治疗基因突变引起的听力损失奠定了基础（STM：基因治疗使小鼠恢复听力，遗传性耳聋有望治愈）。

作为基因编辑的先锋，在遗传病治疗方面有一定的突破，尤其在2015年有一系列研究（Science：CRISPR技术进军出生后基因治疗，成功治愈杜氏肌肉营养不良症）（英国医生采用基因编辑CART细胞成功治愈1岁急性淋巴细胞白血病婴儿）

原始出处：

De Ravin SS, Wu X, Moir S, Anaya-O'Brien S, Kwatemaa N, Littel P, Theobald N, Choi U, Su L, Marquesen M, Hilligoss D, Lee J, Buckner CM, Zarember KA, O'Connor G, McVicar D, Kuhns D, Throm RE, Zhou S, Notarangelo LD, Hanson IC, Cowan MJ, Kang E, Hadigan C, Meagher M, Gray JT, Sorrentino BP, Malech HL. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy for X-linked severe combined immunodeficiency. Sci Transl Med. 2016 Apr 20;8(335):335ra57