想用“广谱”抗癌免疫疗法？液体活检告诉你答案
2019-08-08 佚名 汉鼎好医友
2017年，美国FDA批准了全球首个基于肿瘤标志物而不用考虑肿瘤原发部位的药物--PD1抑制剂帕博利珠单抗(即Keytruda，俗称K药)，用于治疗带有微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的不可切除或转移性实体瘤。这是FDA批准的首个“广谱抗癌药”。癌症患者想用这种“广谱抗癌药”，先要搞清楚MSI、dMMR这两个“明星标志物”。微卫星不稳定性(MSI)是指与正常组织相比，在肿瘤
2017年，美国FDA批准了全球首个基于肿瘤标志物而不用考虑肿瘤原发部位的药物--PD1抑制剂帕博利珠单抗(即Keytruda，俗称K药)，用于治疗带有微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的不可切除或转移性实体瘤。这是FDA批准的首个“广谱抗癌药”。
癌症患者想用这种“广谱抗癌药”，先要搞清楚MSI、dMMR这两个“明星标志物”。
微卫星不稳定性(MSI)是指与正常组织相比，在肿瘤中某一微卫星由于重复单位的插入或缺失而造成的微卫星长度的任何改变，出现新的微卫星等位基因现象。
错配修复(MMR)系统负责监督和纠正微卫星中产生的错误，主要用来纠正DNA双螺旋上错配的碱基对，还能修复一些因复制打滑而产生的小于4nt的核苷酸插入或缺失。MMR系统出现缺陷会导致微卫星积累突变导致DNA错误，形成微卫星不稳定性MSI。
错配修复缺陷(MMR-D)与微卫星不稳定性高(MSI-H)高度一致。这两种生物标志物常见于大肠癌、子宫内膜癌和胃癌中，同时也少数存在于乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、甲状腺癌等癌症中。近年来的研究发现，这类MSI-H/MMR-D亚型肿瘤对免疫疗法的响应异常好，从而支持对所有晚期实体瘤患者测试MSI。
然而，临床上，通过肿瘤组织活检来评估MSI状态的方法，并没有得到广泛应用。原因主要有几点：传统组织活检侵入性较大，在一些患者中可能不可行；有些患者缺乏活组织，因此需要用到其他的检测方法；MSI-H 肿瘤相对较少，缺乏常规检测。
MD安德森癌症中心胃肠肿瘤学副教授Scott Kopetz博士指出，“在K药被批准用于MSI-H肿瘤患者后，许多患者改善预后的障碍就在于对MSI状态的认识和检测。”
为了应对这个问题，由加州雷德伍德市Guardant Health实验室主任和医学主任Martina Lefterova博士和Scott Kopetz博士领导的研究小组，将泛癌微卫星不稳定性(MSI)检测纳入74个基因面板的Guardant360液体活检检测中。
为了开发一个泛癌MSI检测面板，研究人员确定了Guardant360面板中包含的90个相关微卫星位点。比对了40种不同癌症类型的1145名患者的MSI状态，这些患者先前已通过标准组织样本活检检测了MSI状态。
在949名可评估的患者中，液体活检显示出与匹配的组织标本活检高度一致的结果。
液体活检确定了87%先前报告为MSI-H的患者， 以及99.5%先前报告为MSI-low或微卫星稳定的患者，总体准确率达98.4%，证实了该方法的有效性。
研究人员还对28459例晚期癌症患者的MSI进行了液体活检检测。在该队列中，有278个样本(代表16种独特的肿瘤类型)被确定为MSI-H。MSI在子宫内膜癌、结肠直肠癌和胃癌中发生率较高，而在肺癌、膀胱癌和头颈部癌症中发生率较低，这与之前使用组织样本活检的报告一致。
此外，研究人员对16例转移性胃癌患者的临床结果进行了评估，这些患者此前在接受标准化疗后出现进展。这些患者使用液体活检检测到MSI-H肿瘤，使用帕博利珠单抗(15例)或纳武利尤单抗(即“O药”)(1例)治疗。在这些患者中，客观反应率和疾病控制率分别为63%和81%，这与通过组织活检确定为MSI-H的患者的反应相当。
研究结果表明，Guardant360液体活检测试，可提供有效的MSI-H结果，用于指导晚期癌症患者的治疗方案。MSI检测的加入增加了该检测方法的实用性，不仅可以指导临床医生进行靶向治疗以及免疫治疗，也方便临床医生常规检测这种预后因素。
Lefterova博士表示：“研究表明，在血液样本中检测MSI不仅是可能的，而且对于广泛的晚期实体肿瘤患者的免疫治疗选择也是有效和有益的。”该研究于近期发表在美国癌症研究协会《临床癌症研究》期刊上。
参考资料：
https：//medicalxpress.com/news/2019-08-msi-liquid-biopsy-high-concordance.html
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