甲状腺乳头状癌检出BRAF V600E，年轻患者的复发风险显著高于老年患者

本研究探讨年龄和BRAF V600E突变对甲状腺乳头状癌（PTC）复发的影响。在BRAF V600E阳性PTC患者中，35岁以下患者的复发风险显著高于55岁以上患者。而在BRAF V600E阴性患者中，年龄对复发风险没有影响。这些发现强调了在制定PTC治疗和随访方案时考虑年龄和突变状态的重要性。

BRAF V600E阳性与甲状腺乳头状癌（PTC）的侵袭性增加相关，年龄是重要的预后因素。然而，尚未研究年龄和BRAF V600E阳性与复发风险之间的关系。本研究旨在探讨年龄对BRAF V600E阳性和阴性PTC患者复发的影响。研究者回顾性分析2010年1月至2018年12月在韩国首尔圣玛丽医院接受初次甲状腺手术的PTC患者。BRAF V600E阳性组（n=1768）和BRAF V600E阴性组（n=428）又分为两个亚组：年轻组（＜35岁）和老年组（≥55岁）。在BRAF V600E阳性组中，年轻组较老年组有更高的淋巴和血管侵犯率、更多的阳性淋巴结、更高的淋巴结转移率和更高的复发率（5.9% vs. 2.1%）。多因素分析显示，年龄、淋巴侵犯和N分期是BRAF V600E阳性组的显著危险因素。在BRAF V600E阳性组中，年轻组的复发风险高于老年组（OR，2.528；95%CI，1.443-4.430；P=0.001）。在BRAF V600E阴性组中，年龄对复发风险没有影响。这些结果有助于制定个体化的治疗策略和知情的患者管理。

研究背景

分子生物标志物在甲状腺癌诊断和治疗中的作用已被研究，其意义已被明确。BRAF V600E突变是甲状腺癌中最常见的基因突变之一，在韩国甲状腺乳头状癌（PTC）患者中发生率约为80-85%。

许多研究表明，BRAF V600E突变表现出侵袭性临床病理特征，如甲状腺外侵犯（ETE）和淋巴结（LN）转移。然而，BRAF V600E突变状态对预后（包括复发或死亡率）的影响存在争议。有研究报道BRAF V600E突变与不良预后相关，也有研究认为BRAF V600E突变与预后无关。根据2009年美国甲状腺协会（ATA）危险分层系统，具有BRAF V600E突变的PTC只要局限于甲状腺内病变就被归类为低风险。最新的ATA指南不推荐将BRAF V600E状态作为分化型甲状腺癌（DTC）的初始风险评估，因为BRAF V600E状态对DTC复发风险升高的直接影响尚未得到证实。

PTC患者往往表现出多样化的临床特征，年龄对PTC预后的影响是多方面的。年轻患者易表现出侵袭性，淋巴结转移和复发率较高。然而，许多研究表明，老年会增加复发和死亡的风险。因此，AJCC TNM分期系统对55岁及以上患者有不同的标准。在韩国，几乎所有PTC患者都接受了BRAF V600E突变状态的常规检测。虽然BRAF V600E突变状态和年龄是所有患者均可知晓的因素，但其影响仍存在争议。此外，既往没有研究分析年龄和BRAF V600E突变状态对复发的综合影响。因此，本研究旨在探讨年龄差异对BRAF V600E阳性和阴性PTC患者复发风险的影响。由于PTC的5年生存率为100%，因此为了更好地评估PTC的预后，研究者只评估复发率而不是死亡率。

研究方法

这是一项回顾性研究，纳入了2010年1月至2018年12月在韩国首尔圣玛丽医院接受初次甲状腺手术的患者。研究者回顾了共4944例接受BRAF V600E突变状态评估的PTC患者。其中，26例因资料不全、35例因失访、17例因初诊时发生远处转移而被排除。在其余4866例患者中，3974例（81.7%）患BRAF V600E阳性PTC，892例（18.3%）患BRAF V600E阴性PTC。基于既往对PTC的研究，根据目前第8版AJCC TNM分期标准的年龄特异性分期阈值，＜35岁的患者被归类为年轻组，而≥55岁的患者被归类为老年组。此外，年龄≥35岁的患者和年龄< 55岁的患者被排除，最终纳入了1768例BRAF V600E阳性患者和428例BRAF V600E阴性患者（图1）。平均随访时间为120.2±31.4个月（范围：56-164个月）。

图1

研究结果

年轻和老年BRAF V600E阳性患者的临床病理特征比较：

在BRAF V600E阳性组中，对年轻组和老年组进行了比较分析（表1）。分析显示，老年组的甲状腺全切除术或改良根治性颈淋巴结清扫术的比率显著高于年轻组（72.5% vs. 57.3%，p < 0.001）。多灶性在老年组中更为常见（45.9% vs. 29.9%，p<0.001），而淋巴侵犯在年轻组中更常见（21.8% vs. 42.3%，p<0.001）。年轻组的淋巴结清扫数目和阳性淋巴结数目显著较多（分别为15.4±20.1 vs. 11.6±14.5，p<0.001；3.9±6.0 vs. 1.7±3.5，p<0.001）。年轻组的淋巴结比率（LNR）显著较高（0.27±0.28 vs. 0.13±0.22，p<0.001）。老年组的T分类和TNM分期明显更晚（分别为p=0.001，p<0.001），而年轻组的N分类明显更晚期（p＜0.001）。年轻组的复发率显著较高（5.9% vs. 2.1%，p<0.001）。

表1

BRAF V600E阳性患者复发危险因素的单变量和多变量分析：

对BRAF V600E阳性组的复发危险因素进行了单因素和多因素分析（表2）。单因素分析显示，年轻、肿瘤大小、肉眼ETE、多灶性、淋巴管侵犯、血管侵犯、神经侵犯、LNR、T分期和N分期是显著的复发危险因素。多变量分析显示，与年龄较大的患者相比，年龄较小的患者复发风险较高（OR，2.528；95%CI，1.443-4.430；p=0.001）。多病灶的存在显著增加了复发风险（OR，2.241；95%CI，1.327-3.785；p=0.003）。在N分期中，N1a的复发风险显著高于N0或Nx（OR，4.594；95%CI，1.998-10.565；p<0.001），而N1b也具有显著较高的复发风险（OR，6.200；95%CI，2.516-15.278；p<0.001）。在BRAF V600E阳性患者中，Kaplan-Meier生存曲线也显示年轻患者组的DFS（无病生存期）显著短于老年患者组（log-rank p＜0.001）（图2）。

表2

图2

BRAF V600E阴性的年轻和老年患者的临床病理特征比较：

表3显示了BRAF V600E阴性组中年轻组和老年组之间的比较。与表1相似，老年组接受甲状腺全切除术或改良根治性颈淋巴清扫术的比例更高（69.6% vs. 57.9%，p=0.012），多灶性比例更高（40.4% vs. 29.8%，p=0.024）。相比之下，年轻组表现出更高比例的侵袭性变异和显著升高的淋巴和血管侵袭率，表明更高的疾病严重程度。年轻组的淋巴结清扫数、阳性淋巴结数和LNR明显更高。N分期在年轻组显著更晚期（ p<0.001），而TNM分期在老年组显著更晚（ p<0.001）。然而，两组间的复发率无显著差异（6.7% vs. 3.2%，p=0.087）。

表3

BRAF V600E阴性患者复发危险因素的单变量和多变量分析：

单因素分析显示，肿瘤直径>1 cm、肉眼ETE、淋巴管侵犯、血管侵犯、LNR>0.1和N1级是BRAF V600E阴性组复发的显著危险因素（表4）。多因素分析显示，肿瘤直径>1cm的病例（OR，4.878；95%CI，1.479-16.090；p=0.009）和肉眼ETE的病例（OR，3.302；95%CI，1.153-9.456；p=0.026）的复发风险显著较高。N1a患者的复发风险显著高于N0或Nx患者（OR，6.639；95%CI，1.715-25.701；p=0.006）。然而，年龄不是复发的显著危险因素（p=0.094）。此外，Kaplan-Meier生存曲线显示年轻组和老年组患者的DFS无显著差异（log-rank p=0.078）（图3）。

表4

图3

讨 论

本研究揭示了BRAF V600E阳性、患者年龄和PTC复发风险之间的显著关联。在BRAF V600E阳性组中，年轻患者（＜35岁）的复发率显著高于老年患者（≥55岁）。多因素分析显示，年轻患者（＜35岁）的复发风险显著高于老年患者，表明在BRAF V600E阳性的情况下，年龄与PTC预后显著相关。

本研究中BRAF V600E突变率为81.7%，与既往亚洲人群研究报道的高达80.8-86.7%一致。此外，在排除35-55岁的患者后，在剩余的35岁以下和55岁以上的患者中，2196例患者中有1768例（80.5%）显示BRAF V600E阳性。无论是整个队列还是排除35-55岁年龄组，本研究获得的约80%的BRAF V600E阳性率与在韩国人群中发现的患病率一致。相比之下，西方国家报道的患病率明显较低，通常在32-51%左右。在BRAF V600E突变发生率低于亚洲国家的西方国家，该研究结果可能为针对年轻患者的个体化诊断和治疗提供了优势。

BRAF V600E阳性组中年轻患者较老年患者具有更高的淋巴管和血管侵犯率、更多的阳性淋巴结数量和更高的LNR。多因素分析显示，年龄、淋巴侵犯和N分期是复发的重要危险因素。这些发现与之前的研究一致，年轻患者的淋巴浸润和淋巴结转移的发生率更高，淋巴结状态显著影响复发。

然而，在BRAF V600E阴性组中，未观察到年轻患者和老年患者的复发情况有差异，并且在多变量分析中，年龄不是复发的危险因素。一些研究表明，BRAF V600E突变在老年患者中比在年轻患者中更常见。然而，BRAF V600E状态是否显著影响预后仍存在争议。Vitor等人报道，BRAF V600E突变患者的年龄显著大于无突变的患者（46.7 vs. 29.5，p<0.001），但侵袭性无显著差异。据报道，与老年患者相比，年轻患者的放射性甲状腺癌发生率高于散发性甲状腺癌，并且年轻患者的BRAF V600E突变率较低，预后较好。研究结果提示，尽管BRAF V600E突变在年轻患者中的发生率较低，但此类突变的存在可能与较高的复发风险相关。

本研究探讨了年龄、BRAF V600E突变和PTC复发之间的复杂关系。研究结果支持研究者的假设，即年龄显著影响复发风险，主要是在BRAF V600E阳性的情况下。这强调了在评估PTC预后时考虑患者年龄的重要性，尤其是对于携带BRAF V600E突变的患者。

本研究的结果具有重要的临床意义。由于PTC的5年生存率较高，因此在评估患者预后时，应优先评估复发率而非死亡率。临床医师在为PTC患者制定治疗策略和随访计划时，应充分考虑年龄、BRAF V600E突变状态与复发风险之间的复杂关系。

对于携带BRAF V600E突变的年轻患者，由于复发风险高，可能需要更积极的治疗方法。这可能包括扩大淋巴结清扫、更频繁的监测和考虑辅助治疗，如RAI消融。相反，老年患者（即使是携带BRAFV600E突变的患者）可能需要针对其独特的临床特征和潜在的合并症量身定制策略。此外，推荐RAI消融的决策不仅应考虑突变状态，还应考虑患者的年龄和总体健康状况。

此外，本研究结果强调了对所有PTC患者进行长期随访的重要性，尤其是对具有高复发风险的年轻患者。包括定期体格检查、甲状腺功能检查、Tg测定和颈部超声检查在内的全面监测计划对于早期发现复发和优化治疗结局至关重要。

本研究的显著优势在于对BRAF V600E突变的存在进行了广泛队列分析。此外，患者的长期随访（平均约10年）有助于研究者深入了解结局。据研究者所知，这是首次研究PTC的预后，并重点关注特定年龄的BRAF V600E阳性率。

然而，本研究有几个局限性。首先，由于分析的回顾性性质，可能存在固有偏倚。此外，单中心数据源可能不能完全代表PTC患者人群的多样性。其次，尽管据报道35-55岁的患者DTC患病率最高，但为了便于明确年龄组差异和详细比较，这一年龄组被排除。这导致了大量的数据丢失，并可能引入了选择偏倚。此外，数据集受限于特定的时间范围和地理位置，这可能影响本研究结果的普遍适用性。此外，本研究集中于BRAF V600E突变作为唯一的分子生物标志物，忽略了与其他基因因素的潜在交互作用。

基于本研究结果，关于PTC复发，未来的研究应重点探索特定年龄的治疗策略和年龄相关性变异的分子机制。此外，研究应扩展到更广泛的分子生物标志物和人口统计学变量，以便更全面地了解PTC预后。

本研究强调了年龄、BRAF V600E阳性与PTC复发风险之间的关系。对于BRAF V600E阳性的患者，尤其是35岁以下的患者，应采取个体化的治疗方案，包括彻底的复发随访和精准的诊断和治疗。需要在更广泛的普通人群中开展进一步研究，以巩固本研究结果。

参考文献：

Park, J.; An, S.; Kim, K.; Bae, J.S.; Kim, J.S. BRAFV600E Positivity-Dependent Effect of Age on Papillary Thyroid Cancer Recurrence Risk. Cancers 2023, 15, 5395. https://doi.org/10.3390/cancers15225395