STM：β-catenin可能是结肠癌的分子祸首

β-catenin是Wnt信号通路的一个主要的介导因子，来自芝加哥大学的一个研究小组证实，β-catenin激活会以一种持久且有害的方式改变免疫系统。这一研究发现发表在2月26日的《科学转换医学》（Science Translational Medicine）杂志上。【原文下载】

在某些类型的T细胞中β-catenin升高可引起小肠和结肠出现慢性炎症，最终导致癌症。结肠癌利用了相同的机制进行传播。研究人员结合来自结肠炎或结肠癌患者的数据以及疾病模型小鼠研究，揭示出了这种转变的机制。

资深研究员、芝加哥大学Gwen Knapp狼疮和免疫学研究中心医学副教授Fotini Gounari博士说：“我们最初在遗传性结肠癌（息肉）的小鼠模型中侧重研究了这一过程，当我们继续观察患者时获得了突破性的发现。来自结肠炎患者的活检组织中包含高水平表达β-catenin的T细胞。当我们检测来自结肠癌患者的血液时，我们发现在常规T细胞和调节性T细胞（regulatory T cell，Tregs）中同一信号通路被激活。”

该研究小组在以往的研究中证实，通常起炎症抑制作用的Tregs，在结肠癌患者体内转换功能转而促进了炎症及肿瘤生长。

当前的研究指出β-catenin是主要的罪魁祸首。研究人员发现在患有长期溃疡性结肠炎和结肠癌患者的T细胞中β-catenin水平增高。当Gounari和同事们对小鼠进行遗传操作使得它们的T细胞表达高水平的β-catenin时，这些小鼠极易患结肠癌。

Gounari说：“这一研究发现提供了一个启示。激活这一信号通路似乎是结肠癌的启动事件，随后肿瘤微环境中失控性的炎症推动了这一过程。”

通常，TH17细胞作用可促进肠道中的炎症，而Tregs则可抑制炎症。这种平衡对于控制肠道中的微生物以及刺激组织修复过程中细胞生长极为重要。然而，在结肠癌中具有促炎特性的一组不同的Tregs快速扩增，扰乱了这种平衡。

Gounari说：“我们现在证实了β-catenin是导致TH17细胞和促炎性Tregs扩增的一个关键因子。

凭借独特的小鼠模型，Gounari和同事们梳理出了一些生成促炎性T细胞的机制。他们发现在常规T细胞和Tregs中β-catenin信号启动了一连串的事件，改变了染色质组织和T细胞表达的基因类型。这些改变激活了RORγT蛋白，从前已知RORγT引导了TH17细胞分化。

合作伙伴、Mayo诊所免疫学教授Khashayarsha Khazaie博士说：“这就像是一场海啸。你让你的常规T细胞和Tregs变得促进炎症，却以一种糟糕的方式失去了对它的控制。” 作者们认为，了解这一过程将提供一些干预多种疾病的方法。

Gounari说：“我们想要破坏这一信号。有一些阻断RORγt或选择性中断T细胞中Wnt信号通路的抑制剂正在开发中。如果你能够阻断这一信号通路让平衡恢复正常，有可能能够组织炎性肠病，帮助控制结肠癌。”

“T细胞中β-catenin激活不大可能仅限于这些疾病，其还有可能发生于其他免疫性疾病和癌症中，因此有可能具有广阔的前景治疗一系列慢性且通常致命的疾病。”

Gounari强调仍有许多的工作要做。他们希望能够更多地了解β-catenin造成染色质变化，破坏正常免疫功能的机制，以及这一系统是如何与微生物组相互作用的，并确定最好的治疗靶点。

但他们已经迈出了重要的一步。“阐明将淋巴细胞平衡从抗炎转换为促炎的分子机制，预计能够改善一些自身免疫性疾病和癌症的诊断和治疗。”

原始出处：

Shilpa Keerthivasan,1* Katayoun Aghajani,1,2* Marei Dose,1 Luciana Molinero,1 Mohammad W. Khan,3,4 Vysak Venkateswaran,3 Christopher Weber,5 Akinola Olumide Emmanuel,1 Tianjao Sun,1 David J. Bentrem,6,7 Mary Mulcahy,8 Ali Keshavarzian,9 Elena M. Ramos,10 Nichole Blatner,3 Khashayarsha Khazaie,3† Fotini Gounari1‡β-Catenin Promotes Colitis and Colon Cancer Through Imprinting of Proinflammatory Properties in T Cells.Sci Transl Med 26 February 2014:Vol. 6, Issue 225, p. 225ra28.DOI: 10.1126/scitranslmed.3007607【原文下载】