EHJ盘点：2020年心血管疾病进展——心衰和心肌病

在2020年期间，我们学习了新的选择，以更好地将心力衰竭患者分层并保留左心室射血分数（A），这是三种新药可改善心力衰竭患者预后并降低左心室射血分数的临床益处（ HFrEF）：依帕列净，vericiguat和omecamtiv mecarbil（B），对于左室射血分数高于40％的患者，广泛使用推荐药物治疗HFrEF的潜在益处（C），以及综合使用的潜在附加临床益处 以严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）大流行为标志的一年中推荐用于HFrEF（D）的药物（中央卡通）。 重印或改编自：（A）Selvaraj等人，（B）Packer等人， Armstrong等人和Teerlink等人（C）Böhm等人，（D）Vaduganathan等人

在世界范围内，心力衰竭（HF）的患病率仍然很高，其表现，治疗和结果方面存在明显的性别相关和区域差异。在2020年，据报道生物标志物和成像技术的进展可用于诊断和预测舒张功能障碍，射血分数保持不变的HF或监测心脏毒性。发布了具有恢复的左心室射血分数（LVEF）的HF新定义。肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂和β-受体阻滞剂的益处可能会扩展至LVEF高达55％的患者。屈比特尔-缬沙坦改善了左室重塑，生物标志物水平和心脏性猝死率。两项研究了钠盐共转运蛋白2抑制剂依帕格列净和索格列净治疗HF的研究报告：EMPEROR减少的EF伴或不伴2型糖尿病（T2DM）的HF患者的试验表明，心血管（CV）明显降低死亡和HF住院（HFH）。

在最近的HFH之后，在整个EF谱范围内患有T2DM和HF的患者中，SOLOIST试验显示CV死亡，总HFH和HF的紧急就诊的主要终点指标降低了。此外，对于患有或不患有糖尿病（DAPA-CKD）的肾脏疾病患者，达格列净预防肾脏功能恶化。在大型结果试验VICTORIA和GALACTIC-HF中，两种新药是可溶性鸟苷酸环化酶激活剂和肌球蛋白激活剂omecamtiv mecarbil，主要降低了HF恶化的高危患者的HFH。在AFFIRM-AHF试验中，在HF代偿失调后，静脉铁羧麦芽糖降低了铁缺乏症患者的HFH。

2020年将被铭记为2019年的冠状病毒病年（COVID-19）。严重的急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的大流行对全球健康和经济造成了巨大影响。当本文发表时，将有超过8000万人被感染，并且有175万人死于该疾病。由于担心寻求援助或医疗保健系统崩溃的间接影响，许多其他人将因其疾病而死亡或恶化，其中许多人患有心血管疾病。然而，在这一年中，科学和医疗保健方面的进步仍在继续发展。本文回顾了2020年出现的心力衰竭（HF）领域的重要进展。

流行病学

全世界上有超过6400万人患有心力衰竭，估计在发达国家的成年人中患病率为1-2％，且多数情况下伴有合并症。如图1所示。

全球范围内HF的发病率可能正在稳定，并且在高收入国家有所下降，但在低收入国家有所增加，并且向射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）转移，并且由于人口老龄化和肥胖增加而增加。年龄， 久坐和社会剥夺是心力衰竭危险因素。实际上，生活方式和社会决定健康的因素在HF的流行病学和护理中引起了更多关注。

在新发HF的患者中，最常见的首发事件是 心脏事件（36％），心衰复发（28％）和死亡（29％）。

图1 基于人群研究预计的世界不同地区的心衰患病率

起搏器植入等非传统风险因素可能在心衰的发展中起着重要作用：在不知道心衰的患者植入后的头2年内，致命性和非致命性心衰的发生率是10.6％，是其的六倍。适用于没有HF和起搏器的年龄和性别匹配的人。

在一般人群中，心力衰竭的死亡率下降速度似乎没有以前那么快。在进行心脏再同步治疗（CRT）的患者中，自2000年代初以来，发现心脏性猝死的风险逐渐降低，，这或归功于植入式除颤器的应用及心衰综合管理。

此外，急性心衰的管理存在显著的地区差异，包括治疗时间、治疗类型、再入院率和再入院的时间趋势。值得注意的是，由于心衰恶化或慢性心衰患者的共病负担更重，死亡率和心衰再入院风险更高，因此区分新发心衰和心衰恶化或慢性心衰尤为重要。

心衰的临床管理

1.影像学 

影像学检查对于心力衰竭患者的诊断和危险分层至关重要。欧洲心脏病学会（ESC）心力衰竭协会（HFA）最近在一项立场声明中强调了全面超声心动图检查在接受急性心力衰竭（AHF）的患者中的核心地位。在病情稳定的患者中，与单独进行超声心动图检查相比，对与缺血性心肌病无关的心衰患者常规进行心脏磁共振（CMR）检查以帮助明确病因的附加价值受到质疑，因此应该选择性地使用CMR。值得注意的是，CMR有助于确定HFpEF表型和特异性治疗的选择。

选择性CMR而非常规CMR可以识别特定的HF病因，其成本效益更高。值得注意的是，CMR可以更好地定义HFpEF表型并选择患者特异性疗法，例如MRA可能适用于HFpEF合并心肌纤维化的患者。HFpEF的诊断仍然具有挑战性，尤其是在合并存在呼吸困难的患者中。在这些患者中，舒张功能障碍，左心房增大，左心房压力升高和肺动脉高压常见。与2009年相比，欧洲心血管影像协会提出的2016年舒张功能障碍分级算法显示出更好的预后价值。20但是，分类不确定的患者数量众多，这给临床决策带来了挑战。对LA力学，LA应变和左心室（LV）整体纵向应变的分析22可以更好地对舒张功能障碍的程度进行分类，并改善个人风险分层。两种算法（H2FPEF和ESC HFA-PEFF）可以促进HFpEF诊断。在没有临床诊断为HF的患者中，这两个评分具有相同的事件性HF住院或死亡的预测能力。尽管LV射血分数（LVEF）是HF分类的关键，但它仍然是对LV功能的粗略估计。有趣的是，在最初6个月的随访中，最初保留LV收缩功能的患者中有17％的LVEF下降至40％以下，这与更多的心脏事件有关。LV力学参数（LV应变，多层应变和心肌功能）通过LVEF提供递增的预后信息。治疗的益处[即左心室舒张/缬沙坦（SV）也可通过LV菌株更好地捕获左心室重构。26高血压的HF患者的心肌力学与冠状动脉微血管功能障碍有关。在AHF中，经123I-甲酰胺基苄基胍评估为心脏交感神经功能障碍。影像学检查与LVEF无关均与不良预后相关。

2. 生物标志物

生物标志物是HF患者诊断和预后评估的关键。 HFpEF患者中与细胞外基质调控相关的循环生物标志物异常，显示预后价值，并受到SV对PARAGON-HF的有利影响。独立与年龄、性别和LVEF类别，NT-proBNP绝对值、hs-TnT、sST2可以独立预测射血分数降低的心衰（HFrEF）的临床结局。

在AHF中，一个特殊的挑战是将感染识别为AHF的触发因素。在诊断细菌感染中，降钙素原（PCT）已成为CRP的替代品。在最近的一项随机，多中心，开放性研究中，PCT指导的抗生素治疗策略在改善临床结局方面比标准治疗更为有效，可改善感染诱发的急性心衰患者的预后。例如，将一组三种基于代谢物的生物标记物纳入风险评分可通过预测长期CV死亡改善NT-proBNP的预后效用。

3.新冠肆虐下的心衰管理

血管紧张素转换酶（ACE）受体2在SARS-CoV-2感染人细胞和COVID-19的病理生理中的作用以及心脏病患者COVID-19的预后不良引起了人们的关注。使用ACE抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）的潜在有害作用。这些药物可通过上调ACE2受体来减轻急性肺损伤，预防血管紧张素II介导的肺部炎症或增加SARS-CoV-2肺损伤。观察性研究驳斥了ACEI有害作用的假说。BRACE CORONA试验发现分配给继续或中断其长期ACEI / ARB治疗的COVID-19患者的预后没有恶化（在ESC大会上发表，未发表数据）。 Covid-19患者的AHF发生率或慢性HF代偿失调的发生率很高且预后较差。大流行的间接影响包括局部暴发期间HF住院人数减少，其住院死亡率增加。 HF患者的管理和随访以及临床试验的实施面临的主要挑战。已经发布了克服这些挑战的建议。

4.性别与心衰

在心衰患者中一半为女性，但女性患者在75岁前的心衰发病率较低，HFpEF患病率较高，或与肥胖和糖尿病患病率较高相关。与男性患者相比，女性患者的症状负担或更重，生活质量也更差。在欧洲，急性和慢性HF的治疗存在显着的性别差异，其中包括较少使用指导性药物治疗-这似乎主要是由老年人和合并症引起的而不是按性别本身—妇女的粗死亡率和心衰住院率较低。

HF疗法的临床效果中缺乏与性别相关的差异不能证明这些差异的合理性，尽管有可能表明，患有HF的女性可能从治疗中受益于比先前更高的LVEF水平。 HF性别差异的原因是，在HF实践指南和试验中女性人群的比例较低，仅在11％和24％之间。

5.合并症

合并症很重要，因为它们会影响HF患者的临床表现，治疗和结局。老年患者，妇女和HFpEF患者的合并症负担较高，但常常被忽视。房颤等合并症与心衰具有复杂的相互联系，尚需更多研究验证。例如，与窦性心律相比，HFrEF和心房颤动患者心率升高相关的死亡风险缺乏证据。肾脏疾病是另一种疾病，在疾病过程中或随着对HF疗法的反应。临床反应，包括肾功能恶化和假性肾功能恶化，以及它们的病理生理相关性，即超出估计的肾小球滤过率（eGFR）的肾小管功能（利尿反应），需要理解为适当处理，使疗法适应不断变化的情况

特殊类型的心衰与心肌病

1.急性心衰

在急性HFrEF患者中，istaroxime可以抑制肌膜Na+/K+泵、激活SERCA2a泵，改善急性HFrEF患者的心功能，且无重大不良反应。Cimlanod（输注48小时以上的硝酰供体）在较低的剂量时耐受性良好，而较高的剂量会导致无法接受的低血压。NT-ProBNP有所改善，但呼吸困难并未改善（在HFA Discoveries上发表，数据未发表）。

2.心源性休克

尽管心源性休克的发生率有下降趋势，但其仍具有较高的死亡风险。2020发表了心源性休克新临床分类和心源性休克相关的两份立场文件。SWEdish对左心室辅助设备（SweVAD）的评估将对比机械循环支持和指南导向药物治疗对不适合心脏移植的急性心衰患者生存率的影响。

3.围产期心肌病（PPCM）

PPCM是女性在妊娠期间或妊娠后发生心衰的首要原因。ESC发布的EORP研究（700多例患者）表明，PPCM困扰着来自任何地区或种族的女性。在确诊后6个月内，孕产妇的死亡率、再住院率和新生儿死亡率分别为6%、10%和5%，具有明显的地区差异。此外，46%的患者LVEF可以恢复。

4.射血分数恢复的心衰（HFrecEF）

2020年提出了HFrecEF的定义，包括：1）基线时LVEF降低且＜40％；2）LVEF绝对改善≥10％；3）再次测量时LVEF＞40％。尽管左室重构和心肌细胞改善与更好的左室收缩功能及临床预后相关，但部分HFrecEF患者会发展为左室功能障或心衰反复发作。因此，HFrecEF患者尽管结构和功能异常有所改善，但在左心重构心脏中，许多左心室重构过程中发生的多级分子变化仍然失调。 因此，应无限期继续对HFrecEF患者进行指导性的医学和器械治疗，并应密切随访。

5.合并心衰的肿瘤患者

HFA和欧洲医学肿瘤学会指南已在立场声明中强调了CV成像在接受心脏毒性治疗的癌症患者中的作用。最近还讨论了聚焦超声心动图和CMR的作用。 然而，在日常实践中，如果使用晚期增强或仅使用定性T2加权STIR成像方法排除免疫检查点抑制剂相关的心肌炎，则应谨慎行事。成像是监测心脏毒性和确定心肌功能微弱损害的基础，超过传统上定义的LV收缩功能障碍阈值（LVEF <<50％）之前发生。

6.右心室功能不全（RVD）

RV和右心房功能障碍与HFpEF病理生理有关。 此外，在运动导致急性肺充血的HFpEF患者中，RV功能障碍（RV收缩压降低和RV分数区域变化降低）和RV-肺动脉耦合受损更为常见。内皮素和肾上腺髓质素神经激素通路的激活与肺部相关，血流动力学紊乱，RV功能储备减少，心输出量减少以及HFpEF患者的VO2峰值峰值更严重受损。RVD的最常见原因是左心疾病（46％），肺栓塞性疾病（18％），慢阻肺/低氧血症（17％）和肺动脉高压（11％）。 RVD患者的平均1年死亡率很高（> 40％），在慢性肺病患者中最高。CRT植入时RVD的存在预示着LV重塑和生存的恶化

药物治疗

1.血管紧张素-脑啡肽酶抑制剂（ARNI） (paragon, paradigm, parallax)

PARADIGM-HF研究的亚组分析显示，无论是否使用植入式心脏除颤器，ARNI均可降低心源性猝死风险。见：ACC 2020：ARNI对心衰的全射血分数谱的治疗

PARALLAX研究表明，与优化的个体化常规治疗相比，应用ARNI 12周，可显著降低HFpEF患者的NT-proBNP。

对PARADIGM-HF和PARAGON-HF研究数据进行的分析显示，在LVEF＜60%的患者中，ARNI治疗获益显著，但在LVEF＞60%的患者中治疗获益不显著。

此外，有研究显示，早期接受沙库巴曲缬沙坦治疗可使患者具有更多的临床获益。应用沙库巴曲缬沙坦较单独应用缬沙坦可以降低患者的肾脏疾病风险。

图2 来自不同试验的结果显示，其获益可扩展至LVEF＞55%的患者

2.SGLT2抑制剂

无论2型糖尿病患者的基础心血管事件风险水平如何、既往是否心衰，SGLT2抑制剂恩格列净和达格列净均可降低患者的心衰住院风险。在VERTIS研究中，ertugliflozin可降低患者的心衰住院风险。见：Circulation：恩格列净有效减低射血分数降低的心衰患者的心衰恶化风险

1)达格列净

DAPA-HF试验证实达格列净可降低HFrEF患者的心血管死亡率和心衰事件。达格列净的心血管获益独立于糖化血红蛋白（HbA1C）、基线肾功能水平、血压水平、年龄、基础心衰治疗方案。此外，证据表明达格列净可以改善患者的症状、体能及生活质量，还可减缓HFrEF患者及慢性肾病（CKD）患者的肾功能恶化速度，且达格列净的肾脏保护作用在糖尿病和非糖尿病患者中均可见。见：Circulation：达格列净对射血分数降低的心衰患者心功能恶化的保护作用

2)恩格列净

恩格列净可以显著降低HFrEF患者的心血管死亡及心衰事件组成的主要复合终点事件，也可以显著降低心衰总住院数、eGFR年下降率、严重肾脏结局、门诊及住院的心衰恶化事件总风险。这些获益独立于患者的糖尿病状态、慢性肾病及肾功能受累程度，且在治疗初期和治疗持续过程中均有获益。

在SUGAR-DM-HF研究中，发现恩格列净可以在HFrEF合并2型糖尿病或糖尿病前期的患者中降低CMR测量的左室容积。

EMPA-TROPISM(ATRU-4)研究显示，恩格列净可以改善非糖尿病HFrEF患者的左室容积、左室质量、左室收缩功能、心功能储备以及生活质量。见：NEJM：依帕列净治疗心衰患者的心血管和肾脏结局

3)索格列净

另一种SGLT-2抑制剂索格列净同样对胃肠SGLT-1受体具有抑制作用，从而减少肠道对葡萄糖的吸收。SOLOIST-WHF研究显示，索格列净可以降低由心血管死亡率、心血管住院率及心衰急诊就诊组成的主要终点事件发生率。

SCORED研究显示，索格列净可以降低2型糖尿病合并CKD及心血管风险增加患者的主要终点事件（研究过程中主要终点事件改为心血管死亡、总心衰住院及心衰急诊就诊）。见：NEJM：索格列净在糖尿病和慢性肾病患者中的作用

3.可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激活剂

VICTORIA研究显示，维利西呱可以显著降低患者的心血管死亡或首次心衰住院的主要复合终点事件。在安全性方面，维利西呱组及安慰剂组患者的不良事件发生情况相似。见：NEJM：Vericiguat能减少心衰高危患者的死亡和住院风险（VICTORIA试验）

事后分析发现，维利西呱对主要终点事件的获益在＜4000pg/ml的患者最大，且在NT-proBNP高达8000pg/ml的患者中仍存在。

4.心肌肌球蛋白激活剂Omecamtiv mecarbil (GALACTIC-HF, EXPLORER-HCM)

Omecamtiv mecarbil（每日两次）是一种心肌肌球蛋白激动剂，可在不影响心肌细胞内钙浓度或心肌耗氧量的情况下增加心肌收缩力。研究显示，Omecamtiv mecarbil可显著降低HFrEF患者的心血管住院率和心血管死亡率（主要终点事件），但对于次要终点事件（心血管死亡、症状评分改变、首次心衰住院和任何原因所致死亡率）没有影响。见：NEJM：Omecamtiv mecarbil用于治疗射血分数降低的心力衰竭患者

一项小规模2a期试验（40例稳定的HFrEF）显示，另一种心肌肌球蛋白激动剂danicamtiv可显著改善左室的每搏输出量、整体长轴应变（GLS）和整体环向应变（GCS），且改善均有浓度依赖性。患者的左室收缩末期和舒张末期直径、左房最小容积指数亦降低，左房功能指数增加。此外，Danicamtiv还可增加收缩期射血时间，低、中、高药物浓度治疗组患者的收缩期射血时间分别较基线（286ms）增加了15ms、36ms和48ms。

一项3期临床研究表明，在梗阻性肥厚型心肌病的患者中应用mavacamten可以改善患者的心肺功能、LVOT压力梯度、患者症状及其他健康指标。见：Lancet：心肌肌球蛋白抑制剂Mavacamten治疗梗阻性肥厚型心肌病！

其他治疗策略

1.羧麦芽糖铁

AFFIRM-AHF研究发现，与安慰剂相比，对于因急性心衰住院的缺铁患者，静脉注射羧麦芽糖铁复合物治疗与心衰住院总数减少和心血管死亡率下降相关（HR=0.79; 95%CI: 0.62-1.01; P=0.059）。

在考虑COVID-19流行的影响所设定的敏感性分析中，羧麦芽糖铁复合物治疗有助于改善主要终点事件，但对心血管死亡没有影响。

2.MicroRNA-132抑制剂

首项在心衰患者中进行的小样本试验显示，合成的miR-132反义抑制剂CDR132L可改善心衰患者的心功能，且耐受性较好。

3.药物综合治疗

对EMPHASIS-HF、PARADIGM-HF和DAPA-HF三项研究的综合分析证实，与常规治疗（RAAS抑制剂联合β受体阻滞剂）相比，联合应用β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂（MRA）、SGLT2抑制剂和ARNI，可显著降低HFrEF患者心血管死亡率和住院率的复合事件终点，延长患者寿命。

器械/介入治疗

1.继发性/功能性二尖瓣反流

COAPT研究显示，继发性/功能性二尖瓣反流常发生在HFrEF患者中，且与进行性症状和预后不良相关。见：JACC：心衰伴二尖瓣返流患者健康状态的变化与预后的相关性研究

2.CRT

心脏再同步治疗（STOP-CRT）是HFrEF患者治疗不可或缺的一部分，尤其是左束支传导阻滞和宽QRS的患者。 在CRT和神经激素阻滞期间，LVEF> 50％的部分患者中，STOP-CRT研究调查了神经激素阻滞剂退出的可行性和安全性。 停用β-受体阻滞剂/ RAAS抑制剂后，不良的LV重塑或临床结局发生率较低。 但是，合并症促使许多患者继续使用神经激素阻滞剂。对于不适合CRT的HFrEF患者，除了最佳药物治疗外，压力反射激活疗法（BAT）可能有用。 BeAT-HF研究显示，BAT可显著改善患者症状、生活质量、运动耐力和NT-proBNP，且安全性较好。基于这些数据，BAT已在美国获批。

其他管理问题

1.远程医疗和远程监控

远程医疗和远程监测在HF患者管理中的作用仍存在争议。 在三个欧洲国家进行的一项观察性研究表明，肺动脉压引导的HF管理是可行且安全的，并具有更好的血流动力学和临床效果。此外，从可穿戴式传感器进行无创远程生理监测的初步结果显示，该技术的应用前景良好。 然而，不同的远程监测模式未能显示出改善治疗，生活质量，或临床结果的益处。此外，使用心脏植入式电子设备进行远程监测增加了患者的临床活动 伴有HF和AF的患者，死亡率没有降低，反之，持续性/永久性AF患者的CV住院风险更高。在COVID-19时代，远程监测是管理HF患者的有用工具。

2.自我管理与姑息治疗

自我管理对心衰患者至关重要。无论预后如何，在心衰终末阶段均应尽早启用姑息治疗（重点是对症治疗）姑息治疗着眼于症状管理。姑息治疗可大大减少住院率，且对生存无明显的不利影响。然而，实际上，仅有少数人接受姑息治疗。

原始出处：

Bueno H, Moura B, Lancellotti P, Bauersachs J. The year in cardiovascular medicine 2020: heart failure and cardiomyopathies.Eur Heart J. 2021 Jan 3:ehaa1061. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa1061