Blood Cancer J：新药治疗未改善伴t(11;14)多发性骨髓瘤的结局

该研究为回顾性观察性研究，入组了1998年至2018年间萨拉曼卡大学医院和莱昂大学医院的MM 的患者，其中有591例患者评估了是否存在t(11；14) 易位。将患者分为3个细胞遗传学组：(1) t(11；14) 组，包括存在该染色体异常而无 del17p 的患者；(2) 高危染色体异常 (HRCA) 组，包括t(4；14)、t(14；16) 和 del17p 的患者，包括 del17p伴t(11；14) 的患者； (3) 标危 (SR) 组，包括无上述任何细胞遗传学异常的患者（仅有1号染色体异常的患者也纳入该组）。

采用的治疗策略分为新药治疗策略，包括PI、IMID和抗 CD38 单克隆抗体，以及基于常规治疗的治疗策略，如化疗（美法仑或环磷酰胺联合地塞米松/泼尼松）和综合化疗（例如长春新碱、卡莫司汀、美法仑、环磷酰胺和泼尼松；VBCMP）

患者

591例患者中有102例 (17.3%) 携带t(11；14) 易位。96例 (16.2%) 属于t(11；14) 组，391例 (66.2%) 属于 SR 组，104例 (17.6%) 属于 HRCA 组。在 HRCA 组中，51例 (8.6%) 携带t(4；14)，13例 (2.2%) 携带t(14；16)，34例 (5.8%) 仅携带del17p；同时携带 del17p 和t(11；14) 的6例患者分配到 HRCA 组（图1）。

总体队列诊断时的中位年龄为67岁， 344例 (58.2%) 为男性。研究中 MM 患者的临床和生物学特征总结见表1。与 SR 组相比，t(11;14) 组中 IgA 亚型（12.6 vs. 24.7%；P=0.012）或轻链κ型（51.6 vs. 63.6%；P=0.032）的患者更少，而非分泌性的患者比例显著更高（10.5 vs. 1.6%；P=0.000），寡分泌疾病的患者更多但不显著（23.6 vs. 15.2%；P=0.088）；此外在t(11；14) 组中，骨髓中浆细胞≥60% (31.3 vs. 14.2%；P=0.000)的患者比例高，血清钙水平较高 (9.97 mg/dL ±1.36 vs. 9.62 mg/dL ±1.37；P=0.035)，浆细胞瘤（包括骨旁和髓外）发生率较低 (17.2 vs. 38.6%；P=0.002)。与 HRCA 组相比，t(11；14) 组的 IgA 患者也较少 (12.6 vs. 30.8%；P=0.002)，非分泌型患者较多 (10.5 vs. 2.9%；P=0.028)；t(11;14)患者诊断时浆细胞瘤的发生率 (17.2 vs. 37.5%；P=0.011)较低，β2微球蛋白水平低于 HRCA 组 (4.49 mg/L±3.08 vs.6.44 mg/L±5.03;P = 0.002)，而血红蛋白水平较高 (11.1 g/dL ±1.88 vs. 10.6 g/dL ±1.87；P=0.046)。t(11；14)、SR和 HRCA 细胞遗传学组相比，未观察到基线特征的其他统计学显著差异

作为诱导治疗，357例患者 (63.6%) 接受新药治疗，204例患者 (36.4%) 接受常规治疗（表2）。4例患者未接受任何治疗，26例患者的治疗未知。总体而言，269例 (45.6%) 患者接受了 ASCT。

伴t(11;14) MM患者的PFS和OS

中位随访80.1个月，末次联系时239例 (41.1%) 患者仍存活，整个队列的中位 PFS 和 OS 分别为28.7个月和72.5个月，而t(11；14) 患者分别为35.3个月和75.8个月。计算了与诊断时年龄、基线特征、达到 ORR 和CR、在一线治疗中接受新药和接受 ASCT 结局的单变量相关性，然后在多变量模型中考虑显著变量。对于t(11；14) 组，诱导后未达到 CR 和β2微球蛋白≥5.0 mg/dL是PFS 的不良预后因素，未接受 ASCT 是PFS 和 OS 的不良预后因素，诊断时年龄≥65岁和诱导后未达到 ORR 为 PFS 和 OS 的独立不良预后因素。

t(11;14) 患者与 SR 组的PFS（35.3 vs. 31.1个月； HR=1.0；P=0.959）或OS（75.8 vs.87.2个月；HR=1.1；P=0.438）均无统计学显著差异，但t(11;14) 组的中位 PFS 和 OS 显著长于 HRCA 组：分别为35.3 vs. 25.4个月 (HR=1.4；P=0.030）和75.8 vs. 48.7个月 (HR=1.5；P=0.020)（图2, 3）.

新药治疗的反应和对伴t(11;14) MM生存期的影响

整个队列和t(11；14) 患者的 ORR 分别为84.5和83.7%，CR率分别为27.0和18.6%。由于在t(11；14) 和 SR 组之间未发现 PFS 或 OS 的差异，作者进一步探索了两组中诱导治疗的潜在影响。

一线治疗中使用新药在t(11；14) 组中达到更好反应但趋势不显著，接受新药 (87.2%) 或传统 (79.5%) 药物的患者之间未观察到显著差异（比值比 (or)=1.8；P=0.336），CR 率也无显著差异 (23.4% vs. 12.8%；OR=2.1；P=0.215)。但SR组使用新药获得的缓解显著优于常规治疗：ORR为89.8% vs. 78.5% (OR=2.4；P=0.004)，CR率为31.9% vs. 19.0%（OR=2.0；P=0.011)。在 HRCA 组中，尽管新药治疗的患者有缓解更好的趋势，但在ORR (86.4% vs. 72.7%；OR=2.4；P=0.110) 或CR（39.0% vs. 24.2%；OR=2.0；P=0.155）均无统计学差异（图4）。

整个队列中新药一线治疗的患者的生存期显著优于常规治疗患者，分别为PFS 31.1个月vs. 27.3个月 (HR=1.3；P=0.010) 和OS 93.2个月vs. 66.6个月 (HR=1.4；P=0.003)。与之相反，尽管新药治疗的t(11；14) 患者的 PFS 和 OS 长于常规治疗的患者，但差异均无统计学显著性（PFS 39.6 vs. 30.0个月；HR=1.2；P=0.450。OS 107.6 vs. 75.7个月；HR=1.4；P=0.175）。

随着新药逐渐纳入治疗，作者评估一线治疗中一种药物与≥两种新药相比的结局是否有差异。591例患者中有357例在一线接受新药治疗，其中67.2%接受一种新药联合治疗（通常为二联治疗），32.8%接受≥两种新药联合治疗（通常为三联治疗）（表2）。在整个队列中，接受≥两种新药的患者 (N=117) 的PFS（48.7个月）和OS（143.3个月）均显著优于接受单一新药联合治疗的患者 (N=240)（分别为25.7和67.0个月）（HR=1.7，P=0.000；HR=1.7，P=0.003）。

对于t(11；14) 组患者，在诱导期接受≥两种新药(N=12) 治疗的患者生存期更好（PFS 41.3个月，OS 143.3个月），但与接受单一新药 (N=38) 的患者相比没有显著延长（PFS 35.3个月，HR=1.1，P=0.721；OS 93.2个月，HR=1.5，P=0.413）。接受≥两种新药治疗的 SR 患者 (N=81) 的中位 PFS 和 OS 分别为54.5个月和121.5个月，显著优于接受单一新药治疗的患者 (N=163)（中位PFS 26.4个月，HR=1.8，P=0.001。中位OS 82.4个月，HR=1.7，P=0.024）。在 HRCA 组中，接受≥两种新药的患者 (N=24) 的 PFS 和 OS 长于接受一种新药的患者 (N=39)（PFS 47.2 vs. 22.9个月，HR=2.1，P=0.018。OS 69.2 vs. 43.7个月，HR=2.1，P=0.047）（图5, 6）.

相对于其他细胞遗传学亚组，在一线治疗中引入新药并未使t(11；14) 患者获得显著更好的缓解和生存期，其生存期与 SR 组患者无差异。这就提出了一个问题，即携带这种易位的患者是否对化疗更敏感。通过测量 ASCT 后第100天的CR率和移植后反应优于移植前反应的患者比例，在适合移植的患者中分析了大剂量美法仑的作用；但排除移植前达到 CR 的患者，因为没有检测MRD。与 SR 组 (24.3%) (P=0.663) 或 HRCA 组 (41.4%) (P=0.277) 相比，t(11；14) 患者 (28.1%) ASCT后第100天的 CR率无统计学显著差异。同样，移植后缓解改善的患者比例也无差异：t(11；14) 组50.0%、SR组46.8% (P=0.753) 和 HRCA 组51.7% (P=0.893)。

该回顾性研究纳入二十年来诊断的591例 NDMM 患者，发现t(11;14)的发病率(17.3%)与其他研究一致。此外该组患者时具有独特生物学和临床特征的 MM 亚组（诊断时骨髓浸润更多，蛋白分泌更少，浆细胞瘤更少），其结局与 SR 组相似但优于HRCA组，然而一线新药治疗的缓解和生存获益不如其他细胞遗传学亚组，因此t(11;14)可能是 IMID/PI 疗效不佳的标志。