GPRC5D：多发性骨髓瘤的CAR-T治疗热门靶点
2023-03-21 小药说药 网络 发表于上海
Lancet Haematology（IF>30）杂志上的一项针对GPRC5D靶点的CAR-T细胞疗法公布试验结果，参与治疗的10名复发或难治性多发性骨髓患者均出现治疗反应，总体反应率达到了100%！
多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）在血液系统肿瘤中的年发病率位居第二，并且随着人口老龄化，MM的发病率有上升趋势。目前，多发性骨髓瘤还无法治愈，且患者存在高复发的风险，治疗方案有限。
新英格兰医学杂志近期报道了一项美国 I 期早期、剂量递增研究，这是首次正式发表的关于 GPRC5D CAR-T 细胞治疗RRMM 患者的疗效数据。研究给予多发性骨髓瘤患者GPRC5D CAR-T细胞（MCARH109）治疗，17例患者中的12例 (71%) 实现总体缓解，患者中包括既往接受过抗BCMA治疗的患者。
近期，发表在Lancet Haematology（IF>30）杂志上的一项针对GPRC5D靶点的CAR-T细胞疗法公布试验结果，参与治疗的10名复发或难治性多发性骨髓患者均出现治疗反应，总体反应率达到了100%！入组皆为中国的患者，有望为中国患者带来新的治疗选择。
01
GPCR受体家族
G蛋白偶联受体（GPCR），也称为七次跨膜受体或七螺旋受体，是真核生物中最大和最多样化的膜受体蛋白家族。GPCRs在人体内发挥着一系列的重要功能，其活性的变化会导致细胞信号通路异常。GPCRs种类繁多，仅人类基因就编码约1000种。GPCRs传递多种信号，调控细胞生长、基因转录、翻译后调控等生物反应，影响对炎症、心血管疾病、癌症等疾病的发生和发展。
GPCRs结构及信号通路概述（源自：Joshua Li, et al）
02
孤儿受体GPRC5D
GPRC5D属于GPCRs的一种孤儿受体，全称为G蛋白偶联受体C类第5组成员D（G protein-coupled receptor, class C, group 5, member D），其配体和信号传导机制尚未确定。在正常组织中GPRC5D仅表达于有免疫赦免性的毛囊区域，但在原代多发性骨髓瘤（MM）细胞表面高表达。数据显示65%的MM患者（54/83）中GPRC5D的表达超过阈值，表明GPRC5D是MM治疗的潜在靶点。
GPRC5D在多发性骨髓瘤细胞中特异性表达（源自：Smith et al）
03
GPRC5D的药物研究进展
目前已有多个靶向GPRC5D或基于GPRC5D的联合药物处于临床研发阶段。Clinicaltrails.gov注册的GPRC5D临床研究共有7项。国内有3项，分别由驯鹿医疗、原启生物、浙江大学（BCMA/GPRC5D双靶向CAR-T）发起，其余四项分别由纪念斯隆-凯特琳癌症中心（1项）和强生（3项）发起。其中，强生GPRC5D/CD3双抗Talquetamab（JNJ-64407564）研究已经进入临床二期阶段，数据显示总缓解率和皮下注射安全性良好。
Talquetamab原理（源自Pillarisetti, et al）
【参考文献】
1. Joshua Li, et al. The Molecule Pages database. Nature. 2002
2. Hauser, et al. Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. Nat Rev Drug Discov. 2017
3. LekhaMikkilineni and Kochenderfer. CAR T cell therapies for patients with multiple myeloma. Nat Rev Clioncol. 2021
4. Smith et al. GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells. Sci Transl Med. 2019
5. Pillarisetti, et. al. A T-cell-redirecting bispecific G-protein-coupled receptor class 5 member D x CD3 antibody to treat multiple myeloma. Blood. 2020
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