IKZF1突变 AML
IKZF1突变是急性髓系白血病(AML)中一种罕见的基因异常(金洁教授和俞文娟教授先前报道2.6%),但 IKZF1 突变对 AML 的临床影响仍不明确。因此金洁、王健民和俞文娟教授牵头,分析了522例新诊断 AML 患者以了解IKZF1 突变对 AML 的临床影响,文章近日发表于《Experimental Hematology & Oncology》。
有20例 (3.83%) 携带IKZF1 突变,包括12个错义突变、4个无义突变和10个移码突变。错义突变倾向于定位于外显子5(91.67%),主要影响 IKZF1 的 DNA 结合。35.7%的无义突变和移码突变破坏 DNA 结合结构域,引起二聚化结构域的丢失,而64.3%仅破坏二聚化结构域(图1A)。
为了研究 IKZF1MUT AML 的特征,作者对比了 IKZF1MUT组和 IKZF1WT组的基线特征,其唯一差异在于中位年龄。ELN 2017 预后分层可很好地预测 AML 患者的临床结局,与 IKZF1WT组相比,IKZF1MUT组 ELN 中危患者频率较高、ELN低危组和 ELN高危组频率较低,但在治疗策略下,IKZF1MUT组的 CR 率明显低于 IKZF1WT组(表1)。更有趣的是,IKZF1MUT患者与 IKZF1WT患者表现出相似的 OS 和RFS(图1B, C)。因此,尽管 IKZF1 突变 AML 患者的治疗反应不佳,但总体而言并不影响生存。
作者进一步分析了IKZF1 突变的VAF、突变类型和突变计数对生存时间的影响,对基于 VAF 的 OS 进行了最大选择性对数秩统计,发现 IKZF1 VAF 高负荷(VAF> 0.20) 的 IKZF1MUT 患者比低 VAF 或 IKZF1WT的患者表现出明显较差的OS,但 RFS 无统计学显著差异(图1D,E)。IKZF1MUT患者中突变类型和数量都不影响患者的 OS 或RFS。高负荷的 IKZF1 突变可能预示 AML 的不良预后。
为排除其他因素对 OS 的影响而进行了单变量和多变量分析,包括基线特征和基因改变。单变量分析确定了20个对 AML 队列 OS 有显著影响的因素,包括 IKZF1 突变伴高VAF。多变量分析则强烈表明 IKZF1 突变伴高 VAF 是 AML 死亡的独立风险因素 (HR=6.101;95%CI 2.278-16.335;P=0.0003)。
作者分析了 IKZF1 突变和其他基因突变之间的关系。IKZF1 突变与CEBPA、SF3B1和 CSF3R 突变一致,但与 NPM1 突变相互排斥(图1F, G)。IKZF1 MUT伴SF3B1 MUT AML的OS极差,但 IKZF1MUT/SF3B1MUT AML 患者的 RFS 不可用,因为没有患者达到CR(图1H, I)。
与国外报道 (OHSU为1.35%、TCGA为0.5%、TARGET为4.21%) 相比,本研究中IKZF1突变频率相对较高 (3.83%),可能是因为患者人种不同,也可能是因为测序深度的差异。IKZF1 缺失率为3.20%,与 ALL 不同的是,IKZF1突变和缺失在 AML 中均占优势。
错义突变占 IKZF1 突变的近一半,在 AML 中几乎影响 DNA 结合结构域,而 ALL 中其 DNA 结合结构域和二聚化结构域参与相对平衡。IKZF1 异常使 ALL 的预后较差,但只有高负荷的 IKZF1 突变才能预测 AML 的OS较差,因为VAF<10%的 IKZF1 突变占所有 IKZF1MUT 患者的35%,IKZF1突变的贡献小于该组患者的其他突变。此外CEBPA 突变是 AML 中与 IKZF1 突变同时发生的最常见共突变。
参考文献
Xiang Zhang, Aijie Huang, Lixia Liu,et al.The clinical impact of IKZF1 mutation in acute myeloid leukemia. Exp Hematol Oncol . 2023 Mar 30;12(1):33. doi: 10.1186/s40164-023-00398-y.
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