盘点：近期膀胱疾病研究进展（七）

膀胱是一个储尿器官。在哺乳类，它是由平滑肌组成的一个囊形结构，位于骨盆内，其后端开口与尿道相通。膀胱与尿道的交界处有括约肌，可以控制尿液的排出。膀胱为锥体形囊状肌性器官，位于小骨盆腔的前部。膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤。是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是全身十大常见肿瘤之一。占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位，而在西方其发病率仅次于前列腺癌，居第2位。2012年全国肿瘤登记地区膀胱癌的发病率为6.61/10万，列恶性肿瘤发病率的第9位。膀胱癌可发生于任何年龄，甚至于儿童。其发病率随年龄增长而增加，高发年龄50～70岁。男性膀胱癌发病率为女性的3～4倍。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中尿路系统肿瘤组织学分类中膀胱癌的病理类型包括膀胱尿路上皮癌、膀胱鳞状细胞癌、膀胱腺癌，其他罕见的还有膀胱透明细胞癌、膀胱小细胞癌、膀胱类癌。其中最常见的是膀胱尿路上皮癌，约占膀胱癌患者总数的90%以上，通常所说的膀胱癌就是指膀胱尿路上皮癌，既往被称为膀胱移行细胞癌。梅斯医学小编整理了近期膀胱疾病的研究进展，与大家一起分享学习！

【1】Eur Urol Focus：基于人工智能的常规组织学检测膀胱癌FGFR3突变状态

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂治疗已成为膀胱癌中第一个获得临床批准的靶向疗法。然而，该疗法需要事先对每为患者进行分子测试，昂贵且不是普遍可用的。

最近，有研究人员确定了人工智能系统是否能够直接从膀胱癌的常规组织学切片中预测FGFR3基因的突变情况。

研究人员训练了一个深度学习网络来检测苏木精和伊红染色的数字化肌肉浸润性膀胱癌切片的FGFR3突变情况，这些切片来自癌症基因组图谱（TCGA）队列（n=327），并在 "Aachen "队列（n=182；n=121 pT2-4，n=34个色斑浸润性pT1和n=27个非浸润性pTa肿瘤）中验证了该算法。研究结果发现，在TCGA队列中，检测到FGFR3突变的AUROC为0.701（P<0.0001）。在Aachen队列中，发现FGFR3突变的AUROC为0.725（P<0.0001）。当对TCGA进行训练时，该网络可以推广到Aachen队列，并以0.625的AUROC（p=0.0112）检测到FGFR3突变体。亚组分析和组织学评估发现，乳头状生长、管状基因表达亚型、女性和美国癌症联合委员会（AJCC）II期肿瘤的准确性最高。在head-to-head的比较中，深度学习系统在检测FGFR3突变体方面的表现优于尿路病理学家。

最后，研究人员指出，他们的基于计算机的人工智能系统能够直接从组织学切片中检测出膀胱癌患者的FGFR3基因的遗传改变情况。在未来，该系统可用于预选患者进行进一步的分子测试。然而，仍旧需要对更大的、多中心的、肌肉浸润性膀胱癌队列进行分析，以验证和扩展他们的发现。

【2】Eur Urol：铂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的Atezolizumab与化疗治疗比较

Atezolizumab是一种抗PD-L1免疫检查点抑制剂，推荐用于治疗先前含铂化疗后的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）。

最近，有研究人员对IMvigor211意向性治疗（ITT）人群的总生存（OS）和安全性进行了长期随访的探索性分析。

基于铂的化疗期间或之后，研究人员将患有mUC和疾病进展的患者按1：1的比例随机接受atzolizumab 1200mg治疗或化疗（根据研究者的选择：vinflunine 320mg/m2， paclitaxel 175mg/m2 或docetaxel 75mg/m2），每3周静脉注射。尽管主要分析没有显示接受atzolizumab与化疗的患者相比有统计学意义上显著的更长的OS，但更新的OS显示了长期持久的缓解。研究结果发现，在中位数为33个月的随访中，atzolizumab治疗的24个月OS率为23%，化疗为13%。安全性研究结果与主要分析一致，没有发现新的信息。化疗患者经历了更多的3/4级治疗相关不良事件（AEs；43% vs 22%）和更多导致治疗中止的AEs（18% vs 9%）。Atezolizumab治疗的患者经历了更多特别关注的AE（35% vs 20%），这些AE往往是1-2级。

最后，研究人员指出，他们的研究结果支持了在铂类治疗mUC患者中使用atezolizumab，而不考虑PD-L1状态。他们报告了一项对已经接受过含铂化疗的膀胱癌患者进行免疫治疗（atezolizumab）的后续研究结果。他们的分析比较了开始治疗后2.5年内atezolizumab与化疗的效果。结果显示，与接受化疗的患者相比，接受atezolizumab的患者寿命更长，而且副作用可控。

【3】BJU Int：接受膀胱切除术的肉瘤状分化患者的病理和肿瘤学结果

最近，有研究人员在接受根治性膀胱切除术的患者中，与没有变异组织学的尿路上皮癌相比，具有肉瘤分化的尿路上皮癌是否与新辅助化疗较低的病理反应率和较差的肿瘤学结果有关。

研究人员鉴定了1995-2018年接受膀胱切除术的尿路上皮癌患者，并选择了经尿道切除术或膀胱切除术时有肉瘤分化的患者和没有组织学变异的患者。从≥cT2降至≤pT1N0定义为部分反应；降至pT0N0定义完全反应。

研究共包括了131名肉瘤分化的患者和1722名无变异组织学的患者，其中25名活检时有肉瘤组织学的患者和313名无变异组织学的患者接受了新辅助化疗。那些有肉瘤分化的患者呈现出更高的一致肿瘤分期（94%≥T2 vs 62%，P<0.001），因此更有可能接受新辅助化疗（29% vs 18%，P=0.004）。研究人员没有发现证据支持经尿道切除的肉瘤组织学患者和纯尿路上皮癌患者在部分反应（24% vs 31%）或完全反应（20% vs 24%）方面存在差异（P=0.6）。在肉瘤分化的患者中，接受NAC的患者五年无复发生存率为55%（95%CI为41%-74%），单独接受膀胱切除的患者为40%（95%CI为31%-52%）（P=0.1）。调整了分期、结节受累、边缘状态和接受新辅助化疗后，肉瘤分化与更差的无复发（HR 1.83，95%CI 1.39-2.40）、疾病特异性（HR 1.66，95%CI 1.24-2.23）和总生存（HR 1.38，95%CI 1.06-1.78）有关。

最后，研究人员指出，肉瘤分化与发病时的较高阶段有关，并与较差的生存期独立相关。如果在初次切除时发现肉瘤分化，则有类似的病理反应率，而且接受NAC的患者生存率更高，因此似乎有必要使用NAC治疗。另外，研究人员指出需要对这种组织学的不良结果的其他驱使因素进行调查。

【4】Sci Rep：尿液中的miRNA谱可鉴定梗阻引起的膀胱功能障碍

下尿路功能障碍（LUTD）患者有一系列的症状，如日间和夜间排尿频率增加、尿急、尿失禁、尿流缓慢、犹豫不决和排不净。连续的上厕所、睡眠周期的紊乱、尿失禁和频繁的尿路感染强烈地影响了他们的生活质量，身体及情感的健康。

据估计，全世界有45%的人口受到至少一种下尿路（LUT）症状的影响，这些症状可由各种病症引起，包括膀胱出口梗阻（BOO）、膀胱疼痛综合征、膀胱过度活动综合征和神经系统疾病（包括脊髓损伤、帕金森氏病和多发性硬化症）。LUTD能够引起巨大的社会经济负担：在美国，膀胱过度活动症（OAB）患者的医疗费用是没有过度活动症类似患者的2.5倍以上。这也是将老年人转移到养老院的主要原因之一，进一步增加了医疗费用，损害了他们的生活标准。随着人口的老龄化，多因素性LUTD的发病率也在不断增加。

尿急、尿频和排不净是良性前列腺梗阻（BLUTD）和神经源性（NLUTD）下尿路功能障碍之间经常共有的症状。之前研究人员利用膀胱活检，提出了一个针对膀胱不同功能表型的miRNA生物标志物。尿液是循环miRNA的良好来源，性别和年龄匹配的对照组对于尿液代谢物的比较很重要。

研究人员在两组健康受试者（平均年龄分别为32岁和57岁）中发现，各年龄组尿液中的总蛋白和RNA含量非常相似，但年轻健康男性受试者的分泌细胞外囊泡（uEVs）的数量和几种miRNA的含量更高。另外，尿液收集的时间对这些参数影响不大。研究人员还评估了尿液miRNAs对膀胱出口梗阻（BOO）的非侵入性诊断的适用性。结果发现，三个尿液miRNA（miR-10a-5p、miR-301b-3p和miR-363-3p）可以区分对照组和LUTD（BLUTD和NLUTD）患者。

他们提出的代表性miRNAs可以用于进一步的探索，从而开发一个非侵入性的BOO诊断测试。另外，他们观察到的尿液miRNA含量与年龄有关，因此，选择适当的、年龄匹配的对照也是很重要的。

【5】Lancet Oncol ：阿特朱单抗全球临床3期试验显示，对于晚期膀胱癌疗效不佳

肌肉浸润性尿路上皮癌（MIUC）是最常见的膀胱癌类型，其特征是癌性尿路上皮细胞在膀胱和尿路壁内侧排列。这种癌症具有侵略性，尽管新辅助顺铂化疗是标准的治愈性治疗，符合条件的患者随后进行根治性手术，但肌层浸润性尿路上皮癌的复发率很高，而且没有辅助治疗的一级证据。

目前对MIUC患者的治疗标准是手术和基于顺铂的新辅助化疗的组合。然而，几乎一半的患者由于内在的虚弱、合并症或肾功能受损而不符合这种治疗的条件。再加上这种癌症的高复发率，为这一患者群体开发新型疗法仍然是高度优先事项。继续研究新的药物和联合疗法以进一步提高治愈的机会是尤为关键。

近期，FDA批准的用于治疗晚期膀胱癌的单克隆抗体药物阿特朱单抗，在《柳叶刀肿瘤学》（The Lancet Oncology）上发表的最新临床试验中显示治疗效果不佳。

研究人员招募了来自24个不同国家、192家医院的809名成年MIUC患者，这些患者均已在14周内进行了根治性膀胱切除术，或淋巴结清扫的肾切除术。随机分配为实验组以及对照组，406名实验组患者每3周静脉注射一次1200毫克阿特朱单抗，403名对照组患者手术后保持观察，不做额外治疗。观察时间持续16个周期或长达1年，以先发生者为准。

随机化是根据以前使用的新辅助化疗、切除的淋巴结数量、病理结节状态、肿瘤分期和肿瘤浸润免疫细胞的PD-L1表达进行分层。主要终点是有意治疗人群的无病生存率。安全性评估是在接受了至少一剂阿特朱单抗或至少有一次基线后安全评估的患者中进行。

观察结果显示，阿特朱单抗组的平均无病生存期为19.4个月，而观察组为16.6个月。总的来说，与观察组相比，阿特朱单抗组的无病生存期没有明显改善。安全性评估方面，最常见的3级或4级不良事件是尿路感染（实验组390名患者中的31人（占8%）vs观察组397名患者中的20人（占5%）、肾盂肾炎（实验组12[3%]）vs14[4%]）和贫血（8[2%]vs7[2%]。此外，122名（31%）接受阿特朱单抗的患者和71名（18%）接受观察的患者发生了严重的不良事件。63名（16%）阿特朱单抗的患者发生了治疗相关的3级或4级不良事件。阿特朱单抗组发生了一起治疗相关的死亡，原因是急性呼吸窘迫综合征。

整体研究结果表示，阿特朱单抗总体上是可耐受的，没有新的安全信号；与转移性尿路上皮癌的研究相比，导致停药的不良事件的频率更高。对于晚期MIUC患者用药治疗达不到理想效果，意义不大。