盘点：近期膀胱研究进展（六）

膀胱是一个储尿器官。在哺乳类，它是由平滑肌组成的一个囊形结构，位于骨盆内，其后端开口与尿道相通。膀胱与尿道的交界处有括约肌，可以控制尿液的排出。膀胱为锥体形囊状肌性器官，位于小骨盆腔的前部。膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤。是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是全身十大常见肿瘤之一。占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位，而在西方其发病率仅次于前列腺癌，居第2位。2012年全国肿瘤登记地区膀胱癌的发病率为6.61/10万，列恶性肿瘤发病率的第9位。膀胱癌可发生于任何年龄，甚至于儿童。其发病率随年龄增长而增加，高发年龄50～70岁。男性膀胱癌发病率为女性的3～4倍。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中尿路系统肿瘤组织学分类中膀胱癌的病理类型包括膀胱尿路上皮癌、膀胱鳞状细胞癌、膀胱腺癌，其他罕见的还有膀胱透明细胞癌、膀胱小细胞癌、膀胱类癌。其中最常见的是膀胱尿路上皮癌，约占膀胱癌患者总数的90%以上，通常所说的膀胱癌就是指膀胱尿路上皮癌，既往被称为膀胱移行细胞癌。梅斯医学小编整理了近期膀胱疾病的研究进展，与大家一起分享学习！

【1】Eur Urol Focus：Avelumab联合甲磺酸艾日布林治疗转移性尿路癌

转移性尿道癌（mUC）患者预后较差，因此需要进一步开发针对这些患者的新型组合药物。

最近，有研究人员评估了艾日布林与avelumab联用的安全性和有效性。研究是一项开放标签的1b期研究，其中顺铂不符合、治疗无效或铂类耐药的mUC患者接受艾日布林和avelumab治疗。研究人员采用了3+3设计。由于免费研究药物无法获得，研究提前终止，但研究人员对纳入研究的患者进行了延长随访。

MTD组共有6名患者入组（0队列中n=3名，+1队列中n=3名）。0组患者在每28天的第1天和第15天接受艾日布林1.1 mg/m2 + avelumab 10mg /kg治疗，+1组患者在每28天的第1天和第15天接受艾日布林1.4 mg/m2 + avelumab 10mg /kg治疗。研究发现，在队列0中没有观察到剂量限制性毒性（DLT），而在队列+1中观察到两个DLT事件。在队列0中，有2名患者的部分反应是持久的，其中1名患者有7.8个月的持久反应。 在4/6名患者中观察到疾病控制（66.7%）。由于提前终止，无法确定MTD。

最后，研究人员指出，虽然这项试验的早期终止排除了任何明确的结论，但艾日布林和阿维单抗的联合治疗在mUC中显示出了前景。他们观察到，在较低剂量的艾日布林下，治疗的耐受性和有效性更好。该药物联用在mUC中的应用还需进一步研究。

【2】Eur Urol Focus：Apixaban用于根治性膀胱切除术后扩大静脉血栓栓塞症预防的初步经验

接受根治性膀胱切除术(RC)的患者的静脉血栓栓塞及相关发病率和死亡率的风险较高。指南推荐延长血栓预防（ETP），通常使用肝素，但依从性很低。

在泌尿外科之外，低剂量的apixaban已被用于术后ETP并获得成功。最近，有研究人员描述了他们首次使用低剂量apixaban用于膀胱癌RC术后ETP的经验。

研究共包括了72名因癌症接受RC手术的患者，随后接受apixaban 2.5mg，每天两次。结果发现没有出现有症状的血栓栓塞事件，也没有出现重大出血事件。其他并发症发生率与历史报道一致。他们在RC后使用apixaban 2.5 mg（每日两次）用于ETP的经验表明了其安全性和潜在疗效。另外，从注射剂过渡到口服血栓预防有可能提高依从性和患者满意度，同时允许进一步延长预防时间超过28天的可能性，这可能对选定的患者有利。

最后，研究人员指出，对apixaban在泌尿系癌症手术中的血栓预防治疗进行进一步评估是有必要的。

【3】BJU Int：人工智能提高膀胱癌细胞学检测性能

尿脱落细胞学检查是膀胱癌诊断和随访的一种非侵入性方法。但由于病理学家检查者的依赖性，这种方法存在敏感性低、重复性不足的问题，尤其是低等级肿瘤。膀胱镜检查是检查的金标准，但重复进行时患者认为其具有攻击性。

最近，有研究人员调查了人工智能（AI）改善脱落细胞学的情况。

研究是一项全国性的前瞻性多中心试验（14个中心），包括了1360名患者，共分为两组。第一组包括不同组织学等级和阶段的膀胱癌诊断，第二组包括基于膀胱镜和细胞学阴性结果的对照患者。VISIOCYT1试验第一步的重点是算法的开发，第二步是验证该算法。第一步共纳入598名患者，449名为膀胱肿瘤患者（219名高等级和230名低等级），149名作为阴性对照。

结果表明，VisioCyt检测与细胞学检测相比，总体灵敏度得到了很大提高，分别为84.9%和43%。对于高等级肿瘤，VisioCyt测试的灵敏度为92.6%，而泌尿病理学家的灵敏度为61.1%。关于低等级肿瘤，VisioCyt测试的敏感性为77%，而泌尿系统病理学家为26.3%。

最后，研究人员指出，与常规细胞学检查相比，第一阶段的VISIOCYT1结果在灵敏度方面有非常明显的进步。对于低等级肿瘤尤其明显。如果验证队列证实了这些结果，就可以将VisioCyt测试视为病理学家非常有用的辅助手段。此外，该测试是基于人工智能的软件，随着更多数据的收集，它会变得越来越高效。

【4】Eur Urol Focus：开放式根治性膀胱切除术与机器人辅助根治性膀胱切除术中患者报告的健康相关生活质量的比较

尽管机器人辅助RC(RARC)越来越受欢迎，开放式根治性膀胱切除术(ORC)仍然是RC治疗的参考方法。关于RARC的围手术期和肿瘤结果已有文献报道，但功能结果和健康相关的生活质量（HRQoL）方面仍未探讨。

最近，有研究人员报告了一项正在进行的随机对照试验，比较了ORC和RARC（完全体内尿流改道（iUD））（ClinicalTrials.gov NCT03434132）的1年HRQoL结果的中期分析结果。

研究包括了患有cT2-4N0M0非肌层浸润性膀胱癌或卡介苗失败的患者，这些患者是具有治愈意图的膀胱切除术的候选者，没有机器人手术的绝对禁忌症。中期分析共分析了51名患者（24名RARC，27名ORC）。总的来说，两组都报告了身体形象和身体和性功能的显著恶化（所有p≤0.012）。接受ORC的患者更有可能报告1年内角色功能、症状量表和肠道症状的显著恶化（所有p≤0.048）。接受RARC的患者报告了显著的泌尿系统症状和问题（p=0.018）。

最后，研究人员指出，RARC-iUD和ORC在大多数HRQoL领域是相当的。尽管如此，1年后，接受ORC的患者更有可能经历角色功能的下降和较高的症状量表评分，而RARC-iUD患者更有可能报告泌尿系统症状和问题的明显增加。

【5】Eur Urol：新辅助pembrolizumab治疗后残余膀胱癌的分子特征分析

在肌肉侵袭性尿道膀胱癌（MIBC）患者中，根治性膀胱切除术（RC）中发现的免疫治疗耐药肿瘤的分子变异仍大部分未研究。

最近，有研究人员调查了pembrolizumab耐药肿瘤的生物学特性，并与没有任何系统治疗的RC队列和新辅助化疗（NAC）治疗肿瘤的队列进行了比较。

研究人员对26个来自pembrolizumab治疗后的ypT2-4疾病患者的RC样本进行转录组范围的表达谱分析，其中22个有匹配的治疗前样本。研究人员还对26个pembrolizumab治疗后的样本与94个未接受新辅助治疗的RC样本和21个收集自NAC治疗患者前肿瘤床（瘢痕组织）样本进行了无监督共识聚类（CC）比较。研究结果发现，pembrolizumab治疗前和治疗后的样本的分子亚型存在明显差异：根据共识分类器，只有36%的样本具有一致的亚型。无监督CC揭示了三个不同的pembrolizumab治疗后类群（基底、管腔和疤痕样）。50%的pembrolizumab治疗后病例（n=13）存在瘢痕样亚型，并且表达了与伤口愈合/瘢痕相关的基因。与其他队列的CC瘢痕样肿瘤相比，该亚型在pembrolizumab治疗后具有更高的管腔标志物表达。瘢痕样亚型的患者在系统治疗后表现出良好的预后，但在仅RC的条件下则没有。研究主要的局限性是每个亚组的人数较少。

最后，研究人员指出，他们拓展了pembrolizumab耐药MIBC的生物学认识，并为治疗后定义分子亚型提供了一个框架。他们的结果进一步支持了管腔型肿瘤可能对免疫治疗耐药的假说，或这种治疗可能选择或诱导管腔表型。

【6】BJU Int：从经尿道切除膀胱肿瘤到卡介苗诱导的时间间隔不影响治疗反应

最近，有研究人员调查了非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者TUR后卡介苗给药时机的耐受性和反应情况。

研究人员在2000-2018年对他们所在单位的NMIBC患者进行了回顾，并将从TUR到首次滴注诱导卡介苗的时间按四分位数分层，并作为连续变量进行分析。Kaplan-Meier和对数秩检验分析了无复发和无进展生存期（RFS，PFS）的差异。Cox比例风险回归模型确定了风险因素和生存结果之间的关联。

研究共有518名患者从TUR开始接受了足够的卡介苗治疗，中位数为26天（范围为6-188天）。45名患者（9%）在中位数为第12次滴注（范围7-33）时出现卡介苗不耐受。从TUR到卡介苗的时间分层为四分位数时，卡介苗不耐受性（P=0.966）、RFS（P=0.632）和PFS（P=0.789）均无差异。在RFS和PFS的单变量和多变量回归分析中，当按四分位数分析时，从TUR到卡介苗的时间不是一个显著的预测因素，也不是一个连续变量（RFS的HR为1.00，95%CI 0.99-1.00，P=0.449；PFS为0.99，95%CI 0.98-1.00，P=0.074）。

最后，研究人员指出，充分卡介苗的耐受率和反应率并不取决于TUR后诱导卡介苗滴注的时间。正确选择的患者的早期给药是安全的，延迟给药也不影响治疗反应。

【7】BJU Int：新辅助化疗在肌层浸润性膀胱癌和恶性输尿管梗阻患者中的安全性研究

最近，有研究人员确定了肌层浸润性膀胱癌和输尿管阻塞的患者是否可以安全地接受新辅助顺铂化疗（NAC）。同时，确定了该类患者在开始NAC之前是否需要用输尿管支架或经皮肾造瘘术（PCN）缓解梗阻。

研究人员对接受NAC的MIBC患者进行了单机构的回顾性分析。患者分为三组：NO=无输尿管梗阻组；RO=已缓解的输尿管梗阻组；URO=未缓解的输尿管梗阻。为了了解梗阻患者是否可以安全地接受NAC，研究人员将NO患者与RO患者进行比较（即是否过早地停止化疗）。为了研究梗阻患者是否应该在NAC之前缓解梗阻，研究人员以≥3级不良事件、过早化疗中止、剂量减少或剂量中断为主要组成结果，比较了RO与URO患者的情况。

研究人员共分析了193名NO患者、49名RO患者和35名URO患者。结果表明，NO患者与RO患者在化疗中断（15% vs 22%，p=0.3）或任何次要结果上均无统计学意义上的显著差异。RO患者和URO患者在主要组成结果（51% vs 53%，p=1）或任何次要结果方面也没有统计学意义的显著差异。

最后，研究人员指出，输尿管梗阻患者可以安全地接受NAC。梗阻的缓解与NAC治疗的安全性增加无关。