Nature：猫的大脑为什么是研究老年痴呆的理想模型？

引言

在人类衰老的复杂机制研究中，家养猫这种陪伴性动物可能比传统实验室模型（如小鼠）提供更具洞见的研究视角。已有研究表明，猫在老化过程中，其大脑会表现出类似人类的萎缩和认知退化特征。这些发现是“时间翻译（Translating Time）”项目的一部分，该项目旨在比较150多种哺乳动物的脑发育轨迹，并已扩展至衰老研究领域。研究人员希望通过这些数据，揭示年龄相关疾病，尤其是神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的病理机制。（11月5日 Nature  “Cat brains age like ours — and could help scientists to understand cognitive decline”）

动物模型的局限性

在探索人类衰老对大脑的影响时，研究人员面临传统实验室模型的显著局限性。小鼠虽然在基因操作方面具有优势，但其寿命仅有数年，难以积累与人类衰老过程中相似的神经退行性损伤。此外，小鼠的大脑结构与人类差异明显，缺乏清除错误折叠蛋白斑块（plaques）的某些机制，而这些斑块正是阿尔茨海默病的标志之一。这些进化差异可能是阿尔茨海默病治疗研究成效不佳的原因之一。

相比之下，家养宠物如猫和狗为研究提供了更具潜力的替代模型。它们寿命较长，并与人类共享相同的生活环境，易于受到人类常见疾病（如肥胖和糖尿病）的影响。尤其是猫，其寿命通常比狗略长，且因特定性状而高度近交的现象较少，从而减少了某些遗传疾病的风险。因此，猫的大脑老化模式可能比小鼠更接近人类的老化过程。

此外，猫的行为模式、社交互动和生活环境与人类的相似性也为研究提供了独特机会。猫在老化过程中表现出记忆力下降、活动减少及行为变化等，这些变化在老年人群中也非常常见。因此，研究猫在衰老过程中的行为和神经变化，不仅可以帮助研究人员理解人类认知退化的机制，还可能揭示衰老对大脑功能的具体影响机制。

时间翻译项目

“时间翻译”项目始于20世纪90年代，旨在帮助发育生物学家研究哺乳动物的大脑发育过程。项目研究人员收集了多种哺乳动物的脑发育数据，并利用这些数据绘制了不同物种之间的大脑发育曲线，帮助研究人员将不同物种的脑发育状态与人类的相应年龄进行比较。

随着项目的推进，越来越多的研究者希望将该数据库扩展至包括衰老过程中的大脑变化。为此，研究团队开始收集猫的大脑老化数据。他们通过兽医诊所和动物园收集数据，并通过“猫龄项目（Catage Project）”邀请猫主人提供宠物的相关信息，建立了猫与人类之间的年龄对比关系。例如，一只一岁的猫大致相当于18岁的人类，而两岁时则相当于22岁。

为了更好地了解猫在老化过程中的大脑变化，研究人员进行了大量纵向研究，追踪猫的行为变化和神经退行性变化。研究团队通过这些数据详细绘制了猫的老化曲线，发现猫在整个生命过程中大脑的某些区域会显著萎缩，尤其是与记忆和学习相关的区域。这些变化与人类大脑老化过程中观察到的非常相似，为理解衰老的分子机制提供了重要线索。

猫大脑老化与人类的相似性

当猫达到15岁时，其大脑老化相当于人类80岁左右。在这一阶段，一些猫表现出明显的认知功能衰退。通过大脑扫描，研究团队发现老年猫的大脑体积变化与老年人类的变化相似。此前的研究还表明，猫的大脑会积累类似阿尔茨海默病患者大脑中的异常蛋白斑块和缠结。这些结果显示，猫的大脑在衰老过程中经历的变化与人类高度相似，从而使猫成为研究人类认知衰退的有价值模型。

研究人员还观察到，老年猫在探索欲望、反应速度和睡眠模式等行为方面出现退化，这些行为变化与老年人中常见的变化非常相似。通过对猫的神经影像和行为进行双重分析，研究人员能够更深入地理解这些退化背后的神经生物学机制。

奥本大学（Auburn University）兽医学院衰老和神经科学领域教授，Christine Charvet指出，为了应对人类医学的挑战，科学研究需要多种模型系统，而不仅仅依赖于小鼠或灵长类动物。她特别强调，使用猫这一与人类老化模式更为接近的模型，研究人员能够获得更具临床相关性的数据，从而为神经退行性疾病的治疗策略提供基础。

猫与其他动物模型的比较

尽管猫在某些方面比小鼠更接近人类，但它们并非唯一的研究模型。其他动物，如某些非人灵长类动物，可能在大脑老化的不同方面表现出更好的相似性。例如，美国南加州大学的Caleb Finch教授倡导更多地研究裸鼹鼠（Heterocephalus glaber），这种小型啮齿动物具有极长的寿命且癌症发病率低，这些特性使其在衰老研究中具有独特的优势。

裸鼹鼠以其卓越的抗衰老能力吸引了研究人员的注意。与猫不同，裸鼹鼠具有出色的抗氧化机制，使其在整个生命周期中几乎不出现与氧化应激相关的神经损伤。此外，裸鼹鼠的长寿为研究长期神经保护机制提供了可能性。相比之下，猫的大脑更容易出现类似人类的退化模式，因此在研究与阿尔茨海默病相关的病理特征方面，猫显然比裸鼹鼠更为合适。

小鼠、猫、狗、灵长类动物和裸鼹鼠等在不同方面为神经退行性疾病和衰老研究提供了宝贵数据。肯特州立大学（Kent State University）比较神经生物学家Melissa Edler教授认为，尽管小鼠在某些方面不尽如人意，但由于其基因操作的便利性，仍然在研究中具有重要价值。未来，研究人员可能需要开发多种动物模型系统，以应对衰老和神经退行性疾病的多样性研究需求。

此外，灵长类动物在神经解剖学上与人类的高度相似性，使得它们在研究复杂神经过程（如高级认知功能）时具有独特优势。尽管研究灵长类动物面临伦理和成本方面的挑战，但它们在理解大脑老化对复杂认知功能的影响方面仍不可替代。相较之下，猫虽不具备灵长类动物的高级认知能力，但其较长的寿命和与人类疾病相似的病理过程，依然使其成为研究衰老的重要模型。

未来的研究方向

关于猫大脑老化的研究仍在不断扩展中，Charvet教授和她的团队已收集了数千只猫的健康记录和血液分析数据，并对超过50只猫进行了大脑扫描。他们的目标是通过这些数据进一步了解猫大脑在衰老过程中的变化，并将其与人类的老化过程进行比较。这不仅有助于理解猫的认知退化过程，也为人类阿尔茨海默病等神经退行性疾病的研究提供了宝贵的数据支持。

在此基础上，Charvet教授计划将研究扩展到其他物种，希望通过多样化的模型更好地揭示人类大脑老化的机制。她指出，尽管猫在某些方面作为研究对象具有优势，但研究人员仍然需要多个动物模型协同，以全面理解人类大脑老化过程。

未来的研究还可能集中于探索如何通过干预措施延缓猫的大脑老化，以为人类提供参考。例如，饮食控制、环境丰富化（enrichment）以及社会互动等因素对猫大脑健康的影响，都是未来研究的重点。这些干预措施不仅可能改善猫的生活质量，也为开发针对人类的老化干预策略提供了实验依据。

此外，基因组学和蛋白质组学的进展为深入了解猫大脑老化过程提供了新工具。通过分析猫大脑中表达变化的基因和蛋白质，研究人员希望找到衰老过程中的关键生物标志物（biomarkers）。这些标志物不仅可以用于早期诊断和监测神经退行性疾病的进展，还可能成为未来治疗的靶点。

参考文献

Ledford H. Cat brains age like ours - and could help scientists to understand cognitive decline. Nature. 2024 Nov 5. doi: 10.1038/d41586-024-03492-1. Epub ahead of print. PMID: 39506168.

Finlay, B. L. & Darlington, R. B. Science 268, 1578–1584 (1995).