“张恒远”因黑色素瘤去世，哪些人群易“躺枪”？最新治疗方案有何更新

近日，中国好声音第二季亚军张恒远去世，原因是恶性黑色素瘤。这则消息传出后，“黑色素瘤”词条冲上热搜，受到网友们的广泛关注。今天，我们就来聊一聊黑色素瘤的最新诊疗方法。

我国黑色素瘤发病率（0.9/10万）与西方国家比较（22/10万）相对较低，但死亡率较高，危害性大，发病率也在逐年增加。在亚洲人和其他有色人种中，原发于肢端的黑色素瘤约占 50%，常见的原发部位多见于足底、足趾、手指末端及甲下等肢端部位，原发于黏膜，如直肠、肛门、外阴、眼、口鼻咽部位的黑色素瘤占 20%～30%。

高危人群

在我国，皮肤黑色素瘤的高危人群主要包括严重的日光晒伤史，皮肤癌病史，肢端皮肤有色素痣、慢性炎症，及其不恰当的处理，如盐腌、切割、针挑、绳勒等。黏膜黑色素瘤的高危因素尚不明确。

诊断

一、临床表现

皮肤黑色素瘤多由痣发展而来，痣的早期恶变症状可总结为以下 ABCDE 法则：

A 非对称（asymmetry）：色素斑的一半与另一半看起来不对称。

B 边缘不规则（border irregularity）：边缘不整或有切迹、锯齿等，不像正常色素痣那样具有光滑的圆形或椭圆形轮廓。

C 颜色改变（color variation）：正常色素痣通常为单色，而黑色素瘤主要表现为污浊的黑色，也可有褐、棕、棕黑、蓝、粉、黑甚至白色等多种不同颜色。

D 直径（diameter）：色素痣直径＞5～6mm 或色素痣明显长大时要注意，黑色素瘤通常比普通痣大，对直径＞1cm 的色素痣最好做活检评估。

E 隆起（elevation）：一些早期的黑色素瘤，整个瘤体会有轻微的隆起。

同样的，甲下黑色素瘤的临床大体特征也有 ABCDEF 法则，其含义分别为：

A 代表年龄较大的成年人或老年人（age），亚洲人和非裔美国人好发（Asian or African-American race）；

B 代表纵形黑甲条带颜色从棕色到黑色，宽度＞3mm（brown to black）；

C 代表甲的改变或病甲经过充分治疗缺乏改善（change）；

D 代表指/趾端最常受累顺序，依次为大拇指＞大踇趾＞示指，单指/趾受累＞多指/趾受累（digit）；

E 代表病变扩展（extension）；

F 代表有个人或家族发育不良痣及黑色素瘤病史（family history）。

二、影像学检查

影像学检查有助于判断患者有无远处转移，以及协助术前评估（包括 X 线、超声等）。

检查项目包括区域淋巴结（颈部、腋窝、腹股沟、腘窝等）超声， 胸部 CT，腹盆部超声，增强 CT 或 MRI，全身骨扫描及头颅增强 MRI 或 CT 检查。

对于Ⅲ期患者，可行PET-CT 检查，可以帮助鉴别 CT 无法明确诊断的病变。

三、实验室检查

黑色素瘤尚无特异的血清肿瘤标志物，目前不推荐肿瘤标志物检查。乳酸脱氢酶并非检测转移的敏感指标，但能指导预后。

四、病灶活检

皮肤黑色素瘤的活检方式包括切除活检、切取活检和环钻活检，一般不采取削刮和穿刺活检。对于临床初步判断无远处转移的黑色素瘤患者，活检一般建议完整切除活检，切缘 0.3～ 0.5cm，切口应沿皮纹走行方向（如肢体一般选择沿长轴的切口），不建议穿刺活检或局部切除。

五、病理学诊断标准

①大体标本描述：根据临床提供的解剖位放置标本，观察并描述肿瘤的大小、形状和色泽。皮肤肿瘤必须描述表面有无溃疡，周围有无卫星转移灶，卫星转移灶的数量、大小及其与主瘤结节间距。

②显微镜下描述：黑色素瘤的诊断参照 WHO 2010 版， 重点描述以下内容：

黑色素瘤的来源：皮肤还是黏膜；

黑色素瘤的组织学类型：最常见的 4 种组织学类型为表浅播散型、恶性雀斑型、肢端雀斑型和结节型；少见组织学类型包含促结缔组织增生性黑色素瘤、起源于蓝痣的黑色素瘤、起源于巨大先天性痣的黑色素瘤、儿童黑色素瘤、痣样黑色素瘤；

黑色素瘤的浸润深度：定量用 Breslow 厚度，用毫米作为单位，定性用 Clark 水平分级，描述所浸润到的皮肤层级；

其他预后指标：包括溃疡、脉管侵犯、微卫星灶、有丝分裂率等。

③免疫组化检查：黑色素瘤的肿瘤细胞形态多样，尤其是无色素性病变，常需要与癌、肉瘤和淋巴瘤等多种肿瘤进行鉴别。常用的黑色素细胞特征性标志物包括 S-100、Sox-10、 Melan-A、HMB45、Tyrosinase、MITF 等。

其中 S-100 敏感度最高，是黑色素瘤的过筛指标，但其特异度较差，一般不能用作黑色素瘤的确定指标。Melan-A、HMB45 和 Tyrosinase 等特异度较高，但肿瘤性黑色素细胞可以出现表达异常，敏感度不 一，因此建议在需要进行鉴别诊断时需同时选用 2～3 个上述标记物，再加上 S-100，以提高黑色素瘤的检出率。

④特殊类型黑色素瘤：

黏膜型黑色素瘤：一般为浸润性病变，可以伴有黏膜上皮内佩吉特样播散。肿瘤细胞可呈上皮样、梭形、浆细胞样、气球样等，伴或不伴色素，常需借助黑色素细胞特征性标记物经过免疫组化染色辅助诊断；

眼色素膜黑色素瘤：根据细胞形态分为梭形细胞型、上皮样细胞型和混合型。细胞类型是葡萄膜黑色素瘤转移风险的独立预测因素，梭形细胞型预后最好，上皮样细胞型预后最差。

六、临床诊断标准及路线图

黑色素瘤主要靠临床症状和病理诊断，结合全身影像学检查得到完整分期。

分期

1、皮肤黑色素瘤 pTNM 分期

适用范围包括：唇、 眼睑、外耳、面部其他部位、头皮和颈部皮肤、躯干、上肢和 肩部、下肢和臀部、皮肤跨越性病变、皮肤、大阴唇、小阴唇、 阴蒂、外阴跨越性病变、外阴、包皮、龟头、阴茎体、阴茎跨 越性病变、阴茎、阴囊。

2、头颈部黏膜黑色素瘤 pTNM 分期

适用范围包括：鼻腔、鼻窦、口腔、口咽、鼻咽、喉 和下咽。

3、眼黑色素瘤：

眼虹膜黑色素瘤、睫状体脉络膜黑色素瘤及结膜黑色素瘤分别有不同 pTNM 分期，具体内容参考 《AJCC 肿瘤分期手册》（2016 第 8 版）相关章节：

消化道（食管、小肠和大肠）暂无 pTNM 分期。根据我国的黑色素瘤临床诊疗指南，建议描述肿瘤浸润消化道层面。阴道暂无 pTNM 分期，宫颈黑色素瘤 pTNM 分期参照宫颈癌。脑膜黑色素瘤 pTNM 分期同其他脑膜肿瘤。

治疗

一、手术及术后辅助治疗

1、扩大切除

早期黑色素瘤在活检确诊后应尽快做原发灶扩大切除手术。扩大切除的安全切缘是根据病理报告中的肿瘤浸润深度（Breslow 厚度）来决定的：

2、前哨淋巴结活检

SLNB阳性是Ⅰ/II 期患者不良预后的因素。

对于肿瘤 Breslow 厚度大于 1mm 的患者以及当活检和病理检测技术无法获得可靠的侵润深度时，合并溃疡的患者推荐行前哨淋巴结活检。

ⅠB期（Breslow 厚度<0.8 mm 伴溃疡或 0.8-1 mm 伴/不伴溃疡）或 T1a 伴 Breslow 厚度<0.8 mm 且伴其他危险因素（如分裂指数> 2/mm ² [尤其年轻女性]、淋巴及脉管侵袭等），SLNB阳性率 5-10％ ，NCCN 指南推荐 SLNB 活检。

ⅠB（T2a）或Ⅱ期（≥T2b），SLNB 阳性率>10％， NCCN指南推荐 SLNB活检。

3、淋巴结清扫

手术适应证：前哨淋巴结阳性（如患者可以接受定期淋巴结 B 超随访，可以暂缓清扫），体检、影像学检查和病理学确诊为Ⅲ期的患者。

Ⅲ期黑色素瘤的外科治疗

4、 术后辅助治疗

主要辅助治疗药物：大剂量干扰素α2b 治疗，BRAF 抑制剂±MEK 抑制剂（BRAF 突变）、PD-1 单抗。

（1）皮肤黑色素瘤：

对于Ⅱ期高危黑色素瘤，推荐大剂量干扰素辅助治疗为主。

对Ⅲ期皮肤黑素瘤术后患者，推荐 PD-1 单抗辅助。

ⅡC 期携带 BRAF V600 突变：维莫非尼 1 年。

Ⅲ期携带 BRAF V600 突变：达拉非尼+曲美替尼 1 年。

（2）肢端黑色素瘤：

推荐大剂量干扰素辅助治疗为主。

对肢端黑色素瘤 ⅢB～ⅢC 期或≥3 个淋巴结转移患者，推荐1 年方案。

对ⅡB～ⅢA 期或耐受性欠佳患者，推荐4 周方案。

（3）黏膜黑色素瘤：

推荐替莫唑胺联合顺铂辅助化疗 6 周期。辅助大剂量干扰素、辅助 PD-1 单抗可作为备选，但总体改善无复发生存时间都不如辅助化疗。

对头颈黏膜黑色素瘤术后，局部放疗有利于提高局控率。

（4）葡萄膜黑色素瘤：

部分研究证实大剂量干扰素可改善葡萄膜黑色素瘤的无复发生存时间。

二、放射治疗

一般认为黑色素瘤对放疗不敏感

在某些特殊情况可选择放疗：

不能耐受手术、手术切缘阳性但是无法行第二次手术患者的原发病灶根治性放疗；

原发灶切除安全边缘不足，但无法再次扩大切除手术患者的原发灶局部术后辅助放疗；

淋巴结清扫术后辅助、脑和骨转移的姑息放疗以及小型或中型脉络膜黑色素瘤的治疗。

三、全身治疗

分子靶向药物：BRAF 抑制剂（维莫非尼、达拉非尼），MEK 抑制剂（曲美替尼），KIT 抑制剂（伊马替尼、尼洛替尼）。

系统化疗：传统的细胞毒性药物，包括达卡巴嗪、 替莫唑胺、福莫司汀、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、顺铂和卡铂等。

免疫治疗：PD-1 单抗（帕博利珠单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗）。

晚期治疗

一、皮肤黑色素瘤

1转移性或不可切除Ⅲ期或Ⅳ期患者：

如携带BRAFV600突变：

达拉非尼+曲美替尼

达卡巴嗪/替莫唑胺±铂类±恩度

如携带NRAS突变：

HL085，妥拉美替尼胶囊

2、存在脑转移的散播性（不可切除）Ⅳ期患者：

PS 0~2：

①局部治疗：手术；立体定向放疗

②全身治疗：如携带BRAF V600 突变：达拉非尼+曲美替尼；如带NRAS突变：HL085，妥美替尼胶囊

PS 3~4：姑息治疗

二、肢端黑色素瘤

1、转移性或不可切除Ⅲ或Ⅳ期患者的治疗：

如携带BRAF V600突变：

达拉菲尼+曲美替尼

达卡巴嗪/替莫唑胺±铂类±恩度

如携带NRAS突变：

HL085，妥拉美替尼胶囊

2、存在脑转移的散播性（不可切除）Ⅳ期患者的治疗：

PS 0~2：

①局部治疗：手术；立体定向放疗

②全身治疗：如携带BRAF V600 突变：达拉非尼+曲美替尼；如带NRAS突变：HL085，妥美替尼胶囊

PS 3~4：姑息治疗

三、粘膜黑色素瘤

不可切除或Ⅳ期患者：

如携带BRAF V600 突变：维莫非尼，达拉非尼+曲美替尼

如携带NRAS突变：HL085，妥美替尼胶囊

参考资料：

CSCO黑色素瘤诊疗指南（2022版）