Diabetes Obes Metab：未用药的2型糖尿病患者在多扎格列艾汀治疗后疾病可以获得缓解

背景：最近，多扎格列艾汀在未用药的2型糖尿病(T2D)患者(SEED试验)和单独使用二甲双胍血糖控制不足的T2D患者(DAWN试验)的3期研究结果表明，一种新型的变异体葡萄糖激酶(GK)激活剂可作为一类新的抗糖尿病药物。多扎格列艾汀作用于胰腺β细胞、肠L细胞和肝细胞，逆转TADM患者葡萄糖刺激胰岛素和胰高血糖素样肽-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1)分泌及葡萄糖导致的损害。在4周和12周的临床试验中，观察到早期T2D患者的胰岛素生成指数(ΔC30/ΔG30)、HOMA2-β和倾向指数(DI)显著改善，并且观察到年轻GK成熟型糖尿病患者的葡萄糖敏感性和二期胰岛素分泌增加。在肥胖糖尿病患者中，多扎格列艾汀可改善葡萄糖刺激下的gl P - 1水平，这是一项研究表明多扎格列艾汀对肠道lcl - 1的独特作用。它还能有效地挽救糖尿病大鼠的胰腺中胰岛素分泌细胞的数量，并使肝脏中GK的表达增加到餐后健康大鼠的水平。

在SEED试验中，我们招募了463名参与者，他们在为期24周的双周试验中接受了多扎格列艾汀或安慰剂治疗，并在中国40个临床站点接受了为期28周的安慰剂治疗。多扎格列艾汀安全，耐受性良好，低血糖发生率极低(< 1.0%)，可有效降低血糖，尤其是餐后血糖。在40个临床站点中，有5个在SEED试验之后继续进行，并开展了DREAM研究，从2018年开始调查多扎格列艾汀对糖尿病缓解的益处。

在这里，我们报告了DREAM研究的52周结果，以及对进入DREAM研究并实现稳定血糖控制和糖尿病缓解的参与者特征的分析结果。我们探讨了葡萄糖敏感性和DI的改善是否在糖尿病缓解中起重要作用。我们还借此机会评估了SEED试验的连续血糖监测(CGM)指标，并将报告我们在多扎格列艾汀治疗期间改善范围内时间(TIR)的发现。

目的：观察多尔扎格列汀对未服药的2型糖尿病(T2D)患者血糖稳定控制和非药物糖尿病缓解的治疗效果。

材料和方法：在SEED试验中完成多扎格列汀治疗并且血糖控制稳定的患者参加了这项为期52周的研究，没有任何抗糖尿病药物。主要终点是52周时使用Kaplan-Meier方法的糖尿病缓解概率。根据多扎格列汀治疗前后患者的特点，分析有助于稳定血糖控制和糖尿病缓解的潜在因素。使用美国糖尿病协会(ADA)的定义进行了糖尿病缓解概率的特别敏感性分析。

结果：第52周Kaplan-Meier缓解概率为65.2% (95% CI: 52.0%， 75.6%)。根据ADA的定义，第12周缓解概率为52.0% (95% CI: 31.2%， 69.2%)。胰岛素分泌指数显著改善ΔC30/ΔG30(41.46±77.68，P = 0.0238)，倾向指数(1.22±1.65，P = 0.0030)，稳态变量HOMA2-β(11.49±14.58，P < 0.0001)和HOMA2-IR(- 0.16±0.36，P =0 .0130)是影响患者预后的重要因素。SEED试验中，衡量葡萄糖稳态的时间范围(TIR)从60%提高到80%以上(估计治疗差异为23.8%；95%可信区间：7.3%，40.2%；P=0.0084)。

图1 A、血糖控制缓解概率(N = 69)、B、血糖控制缓解概率在DREAM研究基线时按HbA1c值分层(HbA1c < 6.5%， N = 26;6.5%≤HbA1c < 7.0%， N = 17;HbA1c≥7.0%，N = 26)， C, ADA缓解概率(N = 26)。ADA，美国糖尿病协会

表1 完成52周多扎格列艾汀治疗的16例患者在SEED试验期间的血糖变异性

图2 对于在SEED试验中完成52周多扎格汀治疗的16例患者，显示A, 24小时血糖，B，多扎格汀治疗后TIR改善，C，按血糖控制状态分层的血糖控制缓解概率。(B)中的数据以最小二乘平均值±SEs表示。ETD，估计治疗差异;MBG，平均血糖;TIR，时间在范围内

图2  TIR与A、DI、B、ΔC30/ΔG30、C、HOMA2-β和D、HOMA2- s的关系采用Pearson相关计算R2。Homa2-s = 100/ homa2-ir。DI (L2/mmol2) = (ΔI30/ΔG30)/HOMA-IR。ΔI30/ΔG30 (mU/mmol) = (INS30-FINS)/(PG30-FPG)。HOMA-IR (mU*mmol/L2) = FINS*FPG/22.5。ΔC30/ΔG30 (pmol/mmol) = (CP30-FCP)/(PG30-FPG)。CP30，用药后0.5 h c肽(pmol/L);DI:倾向指数;FCP:空腹c肽(pmol/L);FINS:空腹胰岛素(mU/L);FPG:空腹血糖(mmol/L);HOMA2-β，稳态模型评估2-β;HOMA-IR，稳态模型评估-胰岛素抵抗;HOMA2-IR，稳态模型评估2-胰岛素抵抗;HOMA2-S，稳态模型评估2敏感性;INS30，餐后0.5 h胰岛素(mU/L);PG30，餐后0.5 h血浆葡萄糖(mmol/L);TIR，时间在范围内

结论：在药物缺乏的T2D患者中，多扎格列汀治疗可导致稳定的血糖控制和非药物糖尿病缓解。这些患者β细胞功能和TIR的改善是糖尿病缓解的重要因素。

原文出处：

Zeng J,  Gan S,  Mi N,et al.Diabetes remission in drug-naïve patients with type 2 diabetes after dorzagliatin treatment: A prospective cohort study.Diabetes Obes Metab 2023 Jun 29