盘点：2019年度J Clin Oncol杂志汇总（六）
2019-04-15 shaosai MedSci原创
【盘点】2019年度J Clin Oncol杂志汇总（六）
JCO：普瑞巴林治疗头颈部肿瘤患者放疗相关神经性疼痛
头颈肿瘤患者接受放疗过程中出现神经性疼痛是不可避免。JCO近期发表了一篇文章，研究普瑞巴林治疗放疗相关神经性疼痛的疗效和安全性。
该试验在中国的四个中心进行。适合入组的患者随机分入接受使用普瑞巴林治疗16周组或安慰剂组。主要疗效结果是评定量表评估的疼痛减轻情况。研究最终纳入128名患者。在第16周时，普瑞巴林组疼痛强度降低程度2.44，安慰剂组为1.58，平均差异为0.87。在普瑞巴林组中，38名患者（59.4％）实现了至少30％的疼痛缓解，而安慰剂组为21名（32.8％）（P = .006）。普瑞巴林组19例（29.7％），安慰剂组5例（7.8％）疼痛缓解率达50％或更高（P= .003）。与安慰剂组相比，接受普瑞巴林治疗组的患者心境状况总分，疼痛严重程度，功能干扰情况以及生活质量均在第16周时显着改善。普瑞巴林组与安慰剂组相比，不良事件的发生率无显着差异（P = .29）。
文章最后认为，与安慰剂组患者相比，接受普瑞巴林治疗的放疗相关神经性疼痛患者疼痛缓解程度更高，情绪状态更好，生活质量更高，耐受性良好。
J Clin Oncol：普瑞巴林治疗头颈肿瘤放疗后神经病理性疼痛的临床试验阶段性研究成果
近日，中山大学孙逸仙纪念医院唐亚梅教授牵头的放疗后神经痛治疗临床研究——普瑞巴林治疗头颈肿瘤放疗后神经病理性疼痛的临床试验阶段性研究成果正式在线发表于Journal of Clinical Oncology。文章发表后，Lancet Oncology（《柳叶刀·肿瘤》杂志）针对文章做了专题评论，指出该临床研究是国际上迄今为止首个研究头颈肿瘤放疗后慢性疼痛药物疗效的RCT，为放疗后神经痛药物治疗提供了高证据级别的治疗方案。本研究也是自JCO创刊以来，首次发表由中国医生主导完成的头颈肿瘤放疗后神经损伤并发症临床研究成果。
头颈部肿瘤尤其鼻咽癌是我国华南地区高发肿瘤，放疗是最重要的治疗手段之一。随着放疗技术的发展和其他辅助治疗手段的进步，头颈肿瘤患者的生存率逐年提高，生存期不断延长，如何提高放疗后肿瘤患者的生存质量成为临床医生日益关注的重要问题。头颈肿瘤患者放疗后常出现头面部疼痛及痉挛，据报道，慢性神经病理性疼痛在肿瘤放疗人群中的发病率高达31%。放疗后的神经病理性疼痛严重影响患者的日常生活和功能活动，甚至可导致焦虑抑郁等情绪障碍，严重降低患者生存质量。并且，常规止痛药对放疗引起的神经病理性疼痛效果不佳，目前国际上尚无针对该方向的随机临床试验，因此开展放疗后神经痛的多中心临床试验能够为该治疗提供临床证据，具有重要临床意义。
乐瑞卡治疗后患者疼痛指数较安慰剂治疗组相比显着降低
该临床研究自2013年注册启动，历时5年，探索乐瑞卡（普瑞巴林）在头颈肿瘤放疗后神经病理性疼痛的有效性和安全性。本研究以双盲为原则分别给予治疗组和对照组口服乐瑞卡及安慰剂，在给药过程中，评估受试者疼痛指数、功能活动受损情况、情绪障碍及生存质量，同时记录副作用发生情况。统计分析显示，乐瑞卡组患者在治疗后第16周疼痛指数较基线期明显下降，与安慰剂组相比具有显着统计学差异。同时，其日常生活及功能活动受损情况得到改善，情绪障碍较安慰剂组减轻，生存质量也明显提高。亚组分析结果提示，在大于60岁与否、是否接受过糖皮质激素治疗及化疗的人群中，乐瑞卡对减轻疼痛均有较好的疗效。本研究首次证实乐瑞卡可显着减轻头颈肿瘤放疗产生的神经病理性疼痛，疼痛指数减少达37%，同时有效改善疼痛引起的功能活动障碍及不良情绪，显着提高患者的生存质量。
该临床研究通过严谨的实验设计，选择具有代表性的研究对象和全面合理的评估手段，是中国研究者在头颈部肿瘤放疗后并发症方面的优秀临床研究，为放疗后神经病理性疼痛药物治疗提供了治疗方案，高水准地解答了该方向的焦点问题，造福放疗后神经痛的广大患者。
JCO：HIV感染对肝癌预后的影响
肝细胞癌（HCC）是HIV患者死亡的主要原因，HIV血清阳性可能会影响肝细胞癌患者的预后。JCO近期发表了一篇文章，研究HIV是否影响HCC患者的总生存（OS）。
该研究为一项国际研究。作者评估了HIV血清阳性对患者OS的影响，在单因素和多因素模型中同时考虑了的常见预后因素和人口统计学特征。研究共招募了1，588名患者，其中132名为艾滋病毒阳性。大多数患者集中在BCLC C期或D期以及CTP B级。在HCC诊断时，大多数HIV阳性患者（n = 65）接受抗逆转录病毒治疗，中位持续时间为8.3年，中位CD4 +细胞计数为256，且检测不到HIV RNA（n = 68）。在BCLC 0至D期，OS显着下降。HIV阳性患者的中位OS是未感染HIV的患者的一半。HIV血清阳性使死亡风险增加24％，与BCLC，CTP，α-胎蛋白，地域和男性无关。HIV阳性患者OS较差的预测因素包括CTP（P = .0071）和甲胎蛋白（P <.0001）。
文章最后认为，尽管接受了足够的抗逆转录病毒治疗，但HIV血清阳性与HCC患者预后较差有关，与分期，抗癌治疗和地域无关。需要进一步研究HIV相关HCC的免疫生物学特征。
JCO：EGFR突变腺癌转化为非小细胞肺癌和其他神经内分泌肿瘤
作者回顾性选取了患有EGFR-mutant SCLC和其他高级别神经内分泌癌的患者，分析了人口统计学，疾病特征和结果。研究共纳入67名患者--38名女性和29名男性； EGFR突变包括外显子19缺失（69％），L858R（25％）和其他（6％）。在肺癌初始诊断时，58名患者患有NSCLC，9名患者患有de novo SCLC或混合组织学类型。除了这9名患者外，所有患者在SCLC转化前都接受一种或多种EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗。转化的中位时间为17.8个月。转化后，铂-依托泊苷和紫杉烷均产生高反应率，但17名接受免疫治疗的患者均未出现反应。诊断后的中位总生存期为31.5个月，SCLC转化时的中位生存期为10.9个月。59例患者在首次出现SCLC时检测了组织分型。19例之前存在EGFR T790M阳性的患者中的15例在转化时为T790野生型。其他复发突变包括TP53，Rb1和PIK3CA。在一些病例中发现再次出现NSCLC克隆。转化CNS转移发生更为频繁。
文章最后认为，EGFR突变的NSCLC可以进行SCLC转化。在诊断后平均17.8个月出现，并且患者通常以Rb1，TP53和PIK3CA突变为特征。对铂-依托泊苷和紫杉烷的治疗反应常见，但检查点抑制剂没有产生治疗反应。
JCO：种族对转移性趋势抵抗前列腺癌患者总生存的影响
一些研究报道在局限性前列腺癌患者中，黑人男性的总生存（OS）时间比白人男性短。但目前关于晚期前列腺癌的数据很少。JCO近期发表了一篇文章，比较患有转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）的黑人和白人男性的OS。纳入的患者来自III期临床试验，患者接受多西紫杉醇联合泼尼松（DP）或含DP的方案治疗。
9个III期试验中的8，820名患有mCRPC的男性随机分配至DP或含DP方案治疗组中。主要研究终点是OS。通过Cox比例风险回归模型评估种族对预后的影响（黑人v白人），调整年龄，前列腺特异性抗原，体力状况，碱性磷酸酶，血红蛋白和转移部位等因素 。研究结果表明，在8，820名男性中，7，528名（85％）为白人，500名（6％）为黑人，424名（5％）为亚洲人，368名（4％）未知种族。黑人男性更年轻，睾酮和前列腺特异性抗原更高，血红蛋白低于白人。尽管存在这些差异，但黑人和白人男性的中位OS分别为21.0个月和21.2个月。多变量风险比为0.81，说明与白人男性相比，黑人男性的死亡风险显着降低（P <.001）。
文章最后认为，根据已知的预后因素进行调整后，参加临床试验的mCRPC患者中黑人男性与白人男性相比OS显着增加。产生这些差异的机制尚不清楚。
JCO：高剂量舒尼替尼治疗难治性实体瘤患者的I期临床试验
已有的研究显示，用酪氨酸激酶抑制剂治疗时，药物的剂量和时间优化是至关重要的。最近，在临床前数据的基础上，研究人员进行了一次I期临床试验。在该试验中，研究人员每周一次或每两周一次给予难治性实体恶性肿瘤患者高剂量的舒尼替尼。
该临床试验招募的是对标准治疗无效的晚期癌症患者。使用标准的3 + 3 I期设计，患者接受递增剂量的舒尼替尼治疗，开始剂量为200mg，每周一次，递增剂量为100mg。此外，在每周一次和每两周一次的队列中，以最大耐受剂量水平包括了另外10名患者。该临床试验的主要终点是安全性和耐受性。
结果显示，69名患有晚期癌症（主要是结肠直肠癌，42％）的患者接受了这种替代给药方案的治疗。最大耐受剂量建立为每周一次300毫克，或每2周一次700毫克。与标准剂量相比，最大血浆浓度分别高出9倍和18倍。治疗耐受性良好，疲劳（81％），恶心（48％）和厌食（33％）是最常见的不良事件。 5％或更多患者中唯一的3级或4级治疗相关不良事件是疲劳（6％）。 63％的患者具有显着的临床益处，30％患者的无进展生存期为5个月或更长。
因此，该结果显示，舒尼替尼每周一次以300mg给药，或每两周一次以700mg给药是可行的，具有与每日给药相当的耐受性。由于可以达到最高的最大血浆浓度，每2周施用一次700mg可被认为是最佳的时间表。在重度预处理的患者中，该替代方案的有希望的初步抗肿瘤活性需要进一步的临床评估，并且可能最终表明酪氨酸激酶抑制剂的类别特征。
JCO：地塞瑞克与曲普瑞林治疗局部晚期内分泌反应性乳腺癌：随机II期试验
最近，研究人员进行了一项临床试验，在接受来曲唑作为乳腺癌新辅助内分泌治疗的绝经前患者中，评估地塞瑞克（一种促性腺激素释放激素[GnRH]拮抗剂）与曲普瑞林（一种GnRH激动剂）的卵巢功能抑制（OFS）对内分泌活性的影响。
该试验招募的标准为：患有乳腺癌的绝经前妇女，分期为cT2至4b，任何N，M0；雌激素受体和孕激素受体大于50％；人类表皮生长因子受体2阴性。受试者在每个周期的第1天肌内注射曲普瑞林3.75 mg，或在第1周期第1天皮下给予地塞瑞克240 mg（SC），然后在第2到第6周期第1天肌肉注射80 mg SC。两组受试者均使用来曲唑2.5毫克/天，持续6个28天的周期。受试者在最后一次注射后2至3周进行手术。
研究人员在基线，24和72小时后，第7天和第14天，然后在第2至第6周期注射之前收集血清。该试验的主要终点是最佳OFS的时间（在新辅助治疗期间，从第一次注射到首次评估的雌二醇水平≤2.72pg/ mL [≤10pmol/ L]的时间）。使用对数秩检验，双侧α为0.05，该试验具有90％的能力来检测差异。
次要终点包括反应，耐受性和患者报告的内分泌症状。
在2014年2月至2017年1月期间，该试验招募了51名患者（n = 26名接受曲普瑞林加来曲唑；n = 25名接受地加瑞克加来曲唑）。分配到地加瑞克和来曲唑的患者的最佳OFS时间比使用曲普瑞林和来曲唑的时间快3倍（中位数，3 v 14天；风险比，3.05；95％CI，1.65至5.65；P <.001）。此外，对于所有接受地加瑞克和来曲唑的患者，在随后的周期中可以维持OFS，而在第1周期（在127次测量期间的6个事件）中，15.4％被指定接受曲普瑞林和来曲唑的患者具有次优的OFS。两者引起的不良事件如预期。
在接受来曲唑用于新辅助内分泌治疗的绝经前妇女中，相比使用曲普瑞林，使用地加瑞克可以更有效地实现OFS，并且可以更有效地维持OFS。
JCO：功能修复分析帮助诊断非肿瘤组织的错配修复缺陷
错配修复缺陷（CMMRD）是由错配修复（MMR）基因中的双等位基因突变引起的高度渗透性癌症易感性综合征。由于几种癌症综合征在临床上表征相似，因此准确的诊断对于癌症筛查和治疗至关重要。
由于基因诊断被15个或更多的假基因和具有不确定意义的变体所混淆，因此我们迫切需要一种强有力的诊断分析。
最近，研究人员试图确定直接测量MMR活性的测量方法是否可以准确诊断CMMRD。
研究人员使用3'-切口的G-T错配的DNA底物定量体外MMR活性，其需要MSH2-MSH6和MLH1-PMS2进行修复。研究人员量化了来自确认的CMMRD的患者的20株Epstein-Barr病毒转化的淋巴母细胞样细胞的MMR活性。研究人员还测试了来自疑似CMMRD的患者的20株类淋巴母细胞系。此外，研究人员还对1型神经纤维瘤病，Li-Fraumeni综合征，聚合酶校正相关癌症综合征，以及Lynch综合征患者的MMR活性进行了表征。
结果显示，相对于对照，所有CMMRD细胞系具有低MMR活性（n = 20；平均值，4.14±1.56％）（n = 6；平均值，44.00±8.65％； P <.001）。通过补充缺失的蛋白质可以恢复修复功能，这证实了MMR的缺陷。所有疑似CMMRD的患者均准确诊断。患有Lynch综合征（n = 28），1型神经纤维瘤病（n = 5），Li-Fraumeni综合征（n = 5）和聚合酶校正相关癌症综合征（n = 3）的个体具有与对照相当的MMR活性。
为了加速测试，研究人员直接从新鲜淋巴细胞上测量MMR活性，这能够在8天内产生结果。
在当前数据集的基础上，体外G-T修复测定能够以100％特异性和灵敏度诊断CMMRD。在非肿瘤组织中手术前的快速诊断可以加速适当的治疗管理。
JCO：PARP抑制剂veliparib进军广泛期小细胞肺癌一线，小细胞肺癌又多了一种治疗方式？
Veliparib是一种多聚(ADP核糖)聚合酶PARP抑制剂。临床前研究结果显示， veliparib或可增强小细胞肺癌标准化疗的疗效。ECOG-ACRIN 2511研究是一项随机II期研究，探究了veliparib联合顺铂和依托泊苷一线治疗是广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的疗效。近期，该项研究的结果荣登Journal of Clinical Oncology杂志。
研究背景
小细胞肺癌（SCLC）是对放化疗最敏感的恶性实体肿瘤之一，目前铂类联合依托泊苷仍是ES-SCLC最常用的一线化疗方案，客观缓解率可达50%~70%，但不能维持缓解，中位总生存期（OS）约为9-11个月，5年生存率为5%。虽然高强度、多药化疗方案有明显应答率，但由于毒性增加和治疗相关死亡率，并不能转化为生存获益。在铂类为基础的化疗方案中增加生物抑制剂是一个新型研究领域，但目前还没有为患者带来更好的疗效。
聚ADP核糖聚合酶（PARP）家族催化ADP核糖加入多种细胞因子，包括DNA、组蛋白和非组蛋白。PARP主要通过碱基切除修复机制参与DNA损伤修复，在基因缺陷的肿瘤细胞中，抑制PARP可产生协同杀伤性，比如同源重组修复能力缺陷的BRCA缺陷肿瘤。另外，PARP抑制剂还通过DNA损伤诱导发挥细胞毒性作用增强抗癌剂的作用，PARP过表达与药物耐药性和肿瘤细胞压力应激能力相关。与其他组织学亚型和正常肺上皮细胞相比，SCLC显示PARP过表达。小分子PARP抑制剂比如veliparib和Talazoparib在临床前研究中能增强标准化疗药物的疗效。在一项I期临床研究中，Talazoparib在复发性SCLC患者中表现出单药疗效。I期临床研究中，veliparib联合顺铂和依托泊苷（CE）是安全且可耐受的。
研究方法
研究入组的患者为初诊、未接受任何抗肿瘤治疗的ES-SCLC成人患者（>18岁）。广泛期定义为出现胸腔外转移病变，恶性胸腔积液，双侧或对侧锁骨上区淋巴结转移。患者ECOG PS评分为0或1，按实体肿瘤的疗效评价标准1.1版（RECIST 1.1）有可测量病灶，以及充足的器官功能（通过实验室拟定参数来定义），排除中枢神经系统（CNS）转移的患者。
患者随机分配接受顺铂和依托泊苷联合veliparib（CE+V）或联合安慰剂（CE+P）治疗。治疗组第1天顺铂（75 mg/m2）静脉注射，第1天到第3天依托泊苷（100 mg/m2）静脉注射，第1天到第7天veliparib（100 mg/天，1天两次）口服。1个周期为21天。对照组接受同样的方案，用安慰剂替代veliparib。最多进行4个周期的治疗，每两个周期治疗后进行一次监测，此后每3个月对患者进行为期2年的疾病进展监测，或直到疾病进展。
主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为OS、总缓解率（ORR）和安全性。
研究结果
研究入组147例患者（图1）。除肌酸酐水平异常（P=0.01）和病理分期（P=0.01）外，治疗组变量平衡良好。两组患者中大部分患者完成了拟定的4个周期的治疗，CE+V组53例（82.8%），CE+P组49例（76.6%）。
在128例接受治疗的患者中，118例患者达到无进展生存期，CE+V组和CE+P组分别为58例和60例，CE+V组和CE+P组的中位PFS分别为6.1个月和5.5个月(未分层HR=0.75，单侧P=0.06；分层HR=0.63，单侧P=0.01)（图2）。
研究建立了一个多变量Cox模型，以观察调整其他预后因素以及随机化不平衡变量对PFS的影响。多变量模型包括：异常血清蛋白水平、病理N期、体力状态、异常谷丙转氨酶（ALT）水平等。
最终结果显示，veliparib在不同分层组患者中疗效不同，仅在乳酸脱氢酶（LDH）水平较高男性患者中观察到明显获益（图3）（调整后PFS HR，0.34；80% CI，0.22-0.51；单侧P=0.001）；但在其他分组中，veliparib并没有显着的疗效（调整后PFS HR，0.81；80% CI，0.60-1.09；单侧P=0.18）。
中位随访时间18.5个月时，共105例死亡病例，CE+V组和CE+P组分别为51例和54例，两组中位OS分别为10.3个月和8.9个月（分层HR，=0.83；单侧P = 0.17）。
中位随访时间18.5个月时， CE+V组有46例患者达到部分缓解PR，CE+P组分别有1例和41例患者达到完全缓解CR和部分缓解PR。客观缓解率ORR分别为71.9%和65.6%(单侧P=0.29)。
≥3级血液学不良事件发生率分别为CD4淋巴细胞减少(8% vs. 0，P=0.06)和中性粒细胞减少(49% vs. 32%，P=0.08)。乳酸脱氢酶水平高的男性患者PFS获益更显着(HR=0.34，80% CI 0.22~0.51)。
讨论和结论
这项II期随机临床研究显示，与对照组相比，PARP抑制剂veliparib使ES-SCLC患者疾病进展的风险降低了36%，但并没有转化为总死亡率的降低。veliparib增加了SCLC标准化疗的疗效，明显改善LDH水平较高、ES-SCLC男性患者的PFS。在该类患者中表现较好疗效，目前还没有合理的生物学解释。
需要更进一步的临床研究探索化疗联合PARP抑制剂的疗效。一项探究卡铂联合veliparib治疗SCLS疗效的II期临床研究M14-361正在进行中，临床疗效值得期待。
目前而言，虽然在SCLC中还没有预测PARP抑制剂疗效的分子标志物，但临床前研究已发现了潜在的分子标志物如SLFN-11和同源重组缺陷（HRD）。希望这些分子标志物将来会助力SCLC治疗策略。
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