黏多糖贮积症VI型：症状与体征、病因、流行病学、诊断和治疗

粘多糖贮积症（MPS）是一组遗传性溶酶体贮积症。 溶酶体作为细胞内的主要消化单位发挥作用。 溶酶体中的酶分解或消化特定的营养物质，例如某些碳水化合物和脂肪。 在患有 MPS 疾病的个体中，特定溶酶体酶的缺乏或功能障碍会导致某些复杂碳水化合物（粘多糖或糖胺聚糖）在动脉、骨骼、眼睛、关节、耳朵、皮肤和/或牙齿中异常积累。 这些积累也可能存在于呼吸系统、肝脏、脾脏、中枢神经系统、血液和骨髓中。 这种积累最终会对身体的细胞、组织和各种器官系统造成渐进性损伤。 粘多糖贮积症有几种不同的类型和亚型。 这些疾病，除了一个例外，是作为常染色体隐性遗传的特征遗传的。共分为7型。

粘多糖贮积症（MPS）是一组遗传性溶酶体贮积症。迄今为止，已发现 60 多种溶酶体贮积症。溶酶体作为细胞内的主要消化单位发挥作用。溶酶体中的酶分解或消化特定代谢物，例如某些碳水化合物和脂肪。在患有 MPS 疾病的个体中，特定溶酶体酶的缺乏或功能障碍会导致某些复杂碳水化合物（称为粘多糖或糖胺聚糖）在动脉、骨骼、眼睛、关节、耳朵、皮肤和/或牙齿中异常积累。这些积累也可能存在于呼吸系统、肝脏、脾脏、中枢神经系统、血液和骨髓中，对身体的细胞、组织和各种器官系统造成进行性损伤。 MPS有几种不同的类型和亚型。这些疾病，除了一个例外（MPS II 型），以常染色体隐性遗传方式遗传。

一、一般概述

Maroteaux-Lamy 综合征（粘多糖贮积症 VI 型，或 MPS VI）由 1963 年在医学文献中首次描述这种疾病的两位法国医生命名。

Maroteaux-Lamy 综合征（粘多糖贮积症 VI 型；MPS VI）是一种罕见的遗传疾病，其特征是由 ARSB 基因编码的酶芳基硫酸酯酶 B（也称为 N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶）完全或部分缺乏活性。这种酶活性的缺乏或缺乏会导致称为糖胺聚糖（以前称为粘多糖）的复杂碳水化合物在体内积累。粘多糖的异常积累导致多个器官系统的进行性受累。 Maroteaux-Lamy 综合征的症状和严重程度因人而异。有些人只会出现轻微症状，而另一些人则会出现严重甚至危及生命的并发症。常见症状包括面部特征粗糙、角膜混浊、关节异常、各种骨骼畸形、肝脏和/或脾脏异常肿大（肝脾肿大）和听力损失。也可发生心脏病和限制性肺病。智力通常不受影响。 2005 年，美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准了名为 Naglazyme® 的酶替代疗法，用于治疗 Maroteaux-Lamy 综合征。 Maroteaux-Lamy 综合征是由于 ARSB 基因的突变而发生的，并且作为常染色体隐性遗传病遗传。

二、症状与体征

Maroteaux-Lamy 综合征的症状、发作和进展速度因人而异。这种疾病可以被认为是疾病的谱系或连续体。有些人可能只有一些症状，而另一些人可能有严重的症状，同时影响几个不同的器官系统。 Maroteaux-Lamy 综合征可能会导致危及生命的并发症。有些人在婴儿期会出现严重的症状，而另一些人会在几十年的过程中出现缓慢进展的症状。

Maroteaux-Lamy 综合征的多变性意味着大多数受影响的个体不会出现与该疾病可能相关的所有症状。患有这种疾病的个体之间可能存在显着差异。家长应与孩子的医生和医疗团队讨论孩子的具体病例、相关症状和总体预后。大多数受影响的人在童年中期就医。

快速进展的 Maroteaux-Lamy 综合征与三岁前出现症状有关。受影响的人可能会在 10 岁时出现行走问题（行动不便），并经历青春期延迟或青春期缺失。这些人在 20 岁或 30 岁时可能面临心力衰竭的风险。

疾病进展缓慢的特点是发病较晚。诊断通常在五岁后获得，最常见的是在第二个或第三个十年。尽管进展较慢，但到青少年后期，个体的整体功能和能力仍可能下降。大多数患有 Maroteaux-Lamy 综合征的人在某些时候会出现严重的并发症，例如关节退化、心血管疾病、肺功能下降或睡眠呼吸暂停。

Maroteaux-Lamy 综合征通常不影响智力。然而，学习困难可能是与该疾病相关的其他问题（例如听力损失）的结果。

受影响的儿童也可能表现出发育迟缓和喂养困难。几乎所有患者都出现身材矮小，并被描述为不成比例，因为躯干可能比腿短。在严重的情况下，最终高度可能低于 4 英尺（120 厘米）。退行性关节病也很常见，可导致多处关节挛缩。当肌肉纤维等组织的增厚或缩短导致畸形并限制受影响关节的运动时，就会发生挛缩。

患有 Maroteaux-Lamy 综合征的个体可能被描述为患有“多发性骨发育不全”，这是一组可以在 X 射线检查中看到的骨骼异常。这些异常包括手掌骨（掌骨）增厚、短骨、不发达（发育不全）和不规则的腕骨（腕骨）、踝骨异常（跗骨）、股骨头部畸形（发育不良）（发育不良）股骨头），髋关节严重畸形，肋骨和脊柱异常，锁骨（锁骨）增厚，前臂骨骼（尺骨和桡骨）发育不全。其他骨骼畸形可能包括突出的胸骨（鸡胸）、脊柱弯曲异常和膝外翻（膝外翻）。

骨骼畸形可能与多种并发症有关。受影响的个体可能会出现疼痛，尤其是关节和髋关节疼痛、脊髓受压、行走方式异常（步态）或行走困难。受影响的关节可能活动范围有限，使日常任务变得困难。例如，完全移动肩膀的能力可能会使简单的任务（例如穿衬衫或梳理头发）变得困难。

患有轻度疾病的个体通常不会出现独特的面部特征。患有严重形式的个体通常具有独特的面部特征，并且这些个体的面部外观可能彼此相似。这些特征包括胖乎乎的脸、由于牙龈过度生长（牙龈肥大）而导致的嘴唇变厚、前额异常突出（前额凸起）和宽而扁平的鼻梁。在一些受影响的个体中，舌头可能会扩大（巨舌症）。面部或身体上的毛发异常生长也可能发生（多毛症）。有些人的脖子短而僵硬。

也可能发生眼睛前部（角膜）的薄透明覆盖物混浊（不透明）。如果角膜混浊严重，患者可能会出现视力丧失，尤其是在昏暗的光线下。有些人可能对强光敏感。如果涉及眼睛后部（视网膜）的神经丰富的衬里，受影响的人可能会降低周边视力或发展为夜盲症。在某些情况下，眼内压力增加（青光眼）也可能出现。眼压升高可能会导致“椎间盘边缘变薄、拔罐或出现缺口。不太常见的是，可能会出现其他眼部异常，包括将视觉信息从视网膜传输到大脑的神经退化（视神经萎缩）。

受影响的人可能会出现慢性水样、粘液从鼻子流出（鼻漏）、频繁的鼻窦感染和中耳感染（中耳炎）。听力损失很常见。听力损失可能是由于声音无法从外耳通过鼓膜和中耳的微小骨骼传导（传导性听力损失），或者可能是由于内耳或从内耳传递声音的神经受损耳朵到大脑（感觉神经）。在某些情况下，听力损失可能是由于这两个问题的组合（混合性听力损失）。

心脏异常在 Maroteaux-Lamy 综合征患儿中很常见。与心脏病相关的症状可能包括呼吸困难、咳嗽、喘息、出汗过多和反复胸部感染。也可能发生高血压（高血压）。心脏异常可包括心脏的某些瓣膜（包括主动脉瓣、二尖瓣和三尖瓣）变窄（狭窄）和功能不全。心脏瓣膜确保血液在心脏内仅沿一个方向流动。当瓣膜损坏或畸形时，血液会从一个腔室回流到另一个腔室。缓慢进展的瓣膜心脏病可以存在多年而不会引起症状。最终，瓣膜性心脏病会引起心脏杂音。心脏瓣膜变窄会逐渐使心脏泵血变得更加困难，并最终导致心力衰竭。

其他心脏异常可能包括心肌疾病或减弱（心肌病）和心内膜弹性纤维增生。心肌病可能与进行性无法泵血、疲劳、心脏传导阻滞和心跳加快（心律失常）有关。心内膜弹性纤维增生症是一种以心室心内膜增厚为特征的疾病。心内膜是围绕心脏的最内层组织。这些情况会使心脏更难有效地泵血，并最终导致心力衰竭和心源性猝死。

肺和肺系统的其他部分通常会受到影响。粘多糖的储存可能导致受影响的组织肿胀，从而阻塞体内的各种气道，导致高音调、响亮的呼吸音（喘鸣）和气道受损。浓稠的粘液分泌物会进一步堵塞气道。胸部可能会变得僵硬，从而阻止肺部吸入足够量的空气。阻塞性和限制性肺病可导致呼吸困难、耐力下降、肺炎反复发作和/或睡眠呼吸暂停。一些受影响的婴儿气管软骨（气管）异常软化和变弱，因此气管壁松软而不是僵硬（气管软化症）。这通常是轻微的，但也可能是严重的，导致气道塌陷。气管软化会导致呼吸困难，并可能导致呼吸停止。在某些情况下，扁桃体和腺样体可能会变大，使喉咙的气道变窄并导致呼吸困难。

肝脏异常增大（肝肿大）在 Maroteaux-Lamy 综合征患者中很常见。脾脏也可能扩大（脾肿大）。疝气，腹膜或内容物通过腹壁薄弱点突出的情况也很常见。当内容物从肚脐后面突出时，就会发生脐疝；腹股沟疝发生在腹股沟区域。由于肌肉减弱和/或肝脾肿大，一些受影响的个体腹部突出或隆起。

一些受影响的个体可能会出现脑积水，这种情况是颅骨中过多的脑脊液积聚导致大脑压力增加，可能导致各种体征和症状，包括头痛和/或视乳头水肿。

与 Maroteaux-Lamy 综合征相关的另一个常见症状是腕管综合征，这是一种由穿过手腕的神经受压引起的疾病。 症状通常以手腕慢性刺痛、灼痛或麻木开始。 最终，它会发展成尖锐的、刺痛的疼痛。 不太常见的是，跗管综合征，一种影响脚踝的类似疾病，也可能发生。在患有 Maroteaux-Lamy 综合征的个体中也报告了某些胃肠道症状，包括稀便、腹泻或严重便秘。

三、病因

Maroteaux-Lamy 综合征是由 ARSB 基因的变化（突变）引起的。基因提供了制造蛋白质的指令，这些蛋白质在身体的许多功能中发挥着关键作用。当基因发生突变时，蛋白质产物可能有缺陷、效率低下或缺失。根据特定蛋白质的功能，这会影响身体的许多器官系统。

ARSB基因与（编码）溶酶体酶芳基硫酸酯酶B有关。缺乏这种酶会导致硫酸皮肤素和硫酸软骨素在各种组织的细胞中积累，因为身体不能分解糖胺聚糖。已鉴定出超过 220 种 ARSB 基因的不同突变。某些突变更可能与特定症状和/或严重程度相关（基因型-表型相关性）。

ARSB 突变作为常染色体隐性遗传病遗传。遗传疾病是由来自父亲和母亲的染色体上特定基因的等位基因组合决定的。当需要个体在基因的每个拷贝（等位基因）中出现致病突变时，就会发生常染色体隐性遗传疾病，一个等位基因从父亲那里遗传，另一个等位基因从母亲那里遗传。要患上这种疾病，个体应该继承同一基因的两个突变拷贝，一个来自父母双方。如果一个人接收到一个正常的基因拷贝和另一个带有导致疾病的突变的拷贝，则该人将成为该疾病的携带者，但通常不会出现症状。在每次怀孕中，两个携带者父母都传递缺陷基因并因此生下受影响的孩子的风险为 25%。每次怀孕生下一个像父母一样是携带者的孩子的风险是 50%。一个孩子从父母双方那里获得正常基因并在该特定特征上遗传正常的机会是 25%。男性和女性的风险相同。

四、流行病学

Maroteaux-Lamy 综合征以同等比例影响男性和女性。 所有形式的 MPS 的患病率估计为每 65,000 例新生儿中有 1 例。 尽管该疾病的确切发病率和患病率尚不清楚，但估计在 250,000 至 600,000 人中有一个病例发生。 在某些地区，由于创始人效应和内婚制，患病率更高。 然而，我们应该考虑到 MPS 疾病，尤其是较轻的形式，经常无法识别，因此它们可能被漏诊或误诊，从而难以确定其在普通人群中的真实频率。

五、鉴别诊断

以下疾病的症状可能与 Maroteaux-Lamy 综合征的症状相似。比较可能有助于鉴别诊断。

Scheie 综合征（黏多糖贮积症 I-S 型；MPS 1-S）是黏多糖贮积症最轻的形式。与 Hurler 综合征一样，Scheie 综合征患者缺乏 α-L-艾杜糖醛酸酶。 Scheie 综合征患者的智力、身高和预期寿命均正常。症状包括关节僵硬、腕管综合征、血液回流到心脏（主动脉瓣关闭不全）和可能导致视力丧失的角膜混浊。 Scheie 综合征患者的症状发作通常发生在 5 岁左右。 （有关这种疾病的更多信息，请选择“Scheie”作为您在罕见病数据库中的搜索词。）

多发性硫酸酯酶缺乏症是一种极其罕见的遗传性代谢疾病，其中所有已知的硫酸酯酶（被认为是七种）都不起作用。主要症状包括面部特征轻度粗糙、耳聋和肝脾肿大（肝脾肿大）。可能会出现骨骼异常，例如脊柱弯曲（腰椎后凸）和胸骨。皮肤通常干燥且有鳞（鱼鳞病）。在症状明显之前，患有这种疾病的儿童通常比正常情况发展得更慢。他们可能不会在其他孩子的同时学会走路或说话。这种疾病的具体症状和严重程度因人而异。多发性硫酸酯酶缺乏症以常染色体隐性方式遗传。 （有关这种疾病的更多信息，请选择“多种硫酸酯酶缺乏症”作为您在罕见病数据库中的搜索词。）

溶酶体贮积病是一种遗传性代谢疾病，其特征是由于酶缺乏导致身体细胞中各种有毒物质的异常积聚。这些疾病总共有近 60 种，它们可能影响身体的不同部位，包括骨骼、大脑、皮肤、心脏和中枢神经系统。不断发现新的溶酶体贮积症。虽然对某些 LSD 有批准的特定治疗方法，但数十项临床试验正在进行中，以针对该组的几种情况进行可能的治疗

六、诊断

Maroteaux-Lamy 综合征的诊断基于特征性症状的识别、详细的患者和家族史、全面的临床评估和各种专业测试。

临床测试和检查
在疑似 Maroteaux-Lamy 综合征的个体中，最初可以检查尿液以评估糖胺聚糖 (GAG) 的水平。总尿 GAG 水平升高，以硫酸皮肤素为主，提示 Maroteaux-Lamy 综合征。为确认诊断，应取血样测定芳基硫酸酯酶 B 的活性。该酶活性不足或缺失可确认 Maroteaux-Lamy 综合征的诊断。虽然不太方便，但也可以在某些类型的皮肤细胞（成纤维细胞）中测量酶活性。当检测到芳基硫酸酯酶 B 酶缺乏时，应至少测量另一种硫酸酯酶以排除多种硫酸酯酶缺乏症。在 Maroteaux-Lamy 综合征中，唯一缺乏的酶是芳基硫酸酯酶 B，而在多种硫酸酯酶缺乏症中，几种硫酸酯酶的活性较低。

应尽可能对 ARSB 基因进行测序以确定致病突变。虽然不是必须确认诊断，但突变的鉴定可以帮助预测临床严重程度，鉴定家庭中的携带者和未来高危妊娠的产前诊断。

硫酸皮肤素水平的量化、芳基硫酸酯酶 A 和其他硫酸酯酶活性的测量以及基因测序，也可以在干血斑中进行，这是一种非常方便的样本，正在越来越多地使用。这使得在新生儿筛查小组中检测这种疾病在技术上是可行的。

七、治疗

Maroteaux-Lamy 综合征的治疗针对每个人明显的特定症状。治疗可能需要专家团队的协调努力。儿科医生、外科医生、骨科医生、心脏病专家、牙科专家、耳鼻喉专家（耳鼻喉科医生）、处理肺部和呼吸道疾病的专家（肺病专家）、评估和治疗听力问题的专家（听力学家）、评估专家和治疗视力问题（眼科医生），其他医疗保健专业人员可能需要系统和全面地计划治疗。遗传咨询可能对受影响的个人及其家人有益。对整个家庭的社会心理支持也很重要。

2005 年，美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准孤儿药 Naglazyme (galsulfase) 用于治疗 Maroteaux-Lamy 综合征患者。 Naglazyme 是一种酶替代疗法 (ERT)，一种将缺失或失活的酶替换为基因工程（重组）版本的疗法。现在可以获得关于用 galsulfase 进行 ERT 长期随访的研究，并表明其安全性可接受，并显示了一些改进，包括延长生存期。目前在中国海南已引进该药物。

额外的治疗是对症和支持性的。例如，可能需要手术来治疗与 Maroteaux-Lamy 综合征相关的各种异常，包括腕管综合征、骨骼畸形、脊髓压迫、髋关节退化和疝气。在某些情况下可能需要更换心脏瓣膜。可能建议手术切除扁桃体和/或腺样体。气管软化症通常通过非侵入性措施治疗，但在极少数情况下可能需要手术干预。

可以通过插入管子（分流器）来治疗脑积水，以将多余的脑脊液 (CSF) 从大脑中排出并进入身体的另一部分，在那里可以吸收 CSF。角膜混浊严重的人可以进行角膜移植。患有传导性听力损失的人可能会在中耳（胶耳）内积聚粘性液体。这是通过一种称为鼓膜切开术的手术来治疗的，其中在鼓膜上做一个薄切口以释放液体。感音神经性听力损失没有特定的治疗方法。助听器可能有助于最大限度地提高剩余听力。

某些药物可用于治疗心脏异常、哮喘样发作和慢性感染。抗炎药物可能是有益的。呼吸功能不全可能需要补充氧气治疗。积极管理气道分泌物也是必要的。

一些受影响的人可能会接受睡眠研究，评估人们的睡眠情况以及他们的身体对睡眠问题的反应程度。睡眠呼吸暂停可通过持续气道正压通气 (CPAP) 进行治疗，其中包括使用面罩或类似装置提供温和的气压以保持气道畅通。在某些情况下，可以使用称为双水平气道正压通气 (BPAP) 的类似治疗方法。 BPAP 设备在您吸气时提供更大的压力，而在您呼气时提供较小的压力。

物理治疗和运动可以改善关节僵硬。言语治疗可以帮助听力损失儿童进行有效沟通。营养咨询和职业治疗也可能有益。

八、科学研究

造血干细胞移植 (HSCT) 作为一种替代缺陷酶的方法，已被研究用于治疗患有粘多糖症的个体。造血干细胞是在骨髓中发现的特化细胞（在长骨中发现的柔软的海绵状物质）。这些造血干细胞生长并最终发育成三种主要类型的血细胞之一——红细胞、白细胞或血小板。进行移植以用来自没有特定疾病的人的骨髓替换受影响个体的骨髓（以及因此整个血液系统）。新骨髓产生的健康细胞含有足够水平的溶酶体酶芳基硫酸酯酶 B。HSCT 的有效性差异很大。身体特征可能会改善，例如混浊的角膜可能变得清晰，肝脏或脾脏的大小可能会缩小，粘多糖水平可能会下降。其他一些症状不受影响。对神经系统症状的影响，例如颈髓受压，差异很大。 Maroteaux-Lamy 综合征的 HSCT 已在少数患者中进行。由于 HSCT 是一项具有重大风险的程序，因此应在仔细评估后在选定的情况下考虑。需要更多的研究来确定 HSCT 对 Maroteaux-Lamy 综合征患者的长期安全性和有效性。

多硫酸戊聚糖 (PPS) 是一种具有抗炎和促软骨形成特性的药物，在 MPS I 中进行了测试，可减少尿 GAG 并改善关节活动度和疼痛评分。如临床前研究所示，它还可能使 Maroteaux-Lamy 综合征患者受益。

使用促进细胞内 GAG 清除的小分子（Odiparcil）的试验正在 Maroteaux-Lamy 综合征患者中进行，并可能导致附加药物治疗以改善酶替代疗法益处有限的某些领域（角膜、心脏瓣膜等）。

使用氯沙坦改善一些心血管表现，特别是主动脉根部扩张，也在 Maroteaux-Lamy 综合征患者的临床试验中进行了测试。

基因疗法也正在被研究作为另一种治疗粘多糖症患者的方法，例如 Maroteaux-Lamy 综合征。在基因治疗中，患者体内存在的缺陷基因被正常基因取代，从而能够产生活性酶并防止疾病的发展和进展。鉴于能够在所有疾病部位产生活性酶的正常基因的永久转移，这种治疗形式理论上最有可能导致“治愈”。一项静脉注射携带 ARSB 基因正常序列的 AAV 载体的试验正在进行中。见：NEJM Evid：靶向肝脏腺相关病毒基因治疗糖原贮积病VI型，获显著效果

九、罕见病信息登记

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